Anti-alcoholic and Hepatoprotective Effect of Shanxi Maojian Tea Aqueous Extract
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摘要: 目的：研究山西毛建茶水提物的解酒保肝作用，为其进一步开发利用提供依据。方法：将昆明小鼠随机分为 5 组：醉酒模型组、盐酸纳洛酮组（0.002 g/kg）、毛建茶高剂量组（3 g/kg）、毛建茶中剂量组（1.5 g/kg）和毛建茶低剂量组（0.75 g/kg）。毛建茶各组单次灌胃后2 h给予50%酒精（20 mL/kg），盐酸纳洛酮组先给予50%酒精30 min后腹腔注射给予盐酸纳洛酮注射液，记录各组醉酒小鼠的醉酒时间和醒酒时间。将SD大鼠60只，随机分为6组：空白组、慢性酒精性肝损伤模型组、东宝肝泰组（0.36 g/kg）、毛建茶高、中、低剂量组，除空白组外各组上午灌服50%酒精；下午东宝肝泰组和毛建茶各剂量组灌胃给予相应药物，连续给药6周。实验结束后，留存血清检测谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）水平，肝脏中丙二醛（MDA）、超氧化物歧酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）水平，对大鼠肝脏H&E染色进行病理学观察。结果表明：与醉酒模型组相比，毛建茶各剂量组醒酒时间极显著缩短（P<0.01）。与空白组相比，慢性酒精性肝损伤模型组大鼠ALT、AST、TC、TG水平显著升高（P<0.05），MDA水平极显著升高（P<0.01），SOD、GSH水平极显著降低（P<0.01）；与慢性酒精性肝损伤模型组相比，毛建茶高剂量组AST、TC、MDA水平极显著降低（P<0.01），SOD、GSH水平极显著升高（P<0.01），毛建茶中剂量组ALT水平显著降低（P<0.05）、AST水平极显著降低（P<0.01），SOD、GSH水平极显著升高（P<0.01），毛建茶低剂量组AST、TG水平极显著降低（P<0.01），SOD、GSH水平极显著升高（P<0.01），H&E染色结果显示毛建茶水提物各剂量组可不同程度改善肝组织的病理变化。结论：毛建茶水提物具有一定的解酒保肝作用。Abstract: Objective: To study the anti-alcoholic and hepatoprotective effect of Shanxi Maojian tea aqueous extract, in order to provide the evidence for its further development and utilization. Methods: Kunming mice were randomly divided into 5 groups: Drunken model group, naloxone hydrochloride group (0.002 g/kg), high-dose Maojian tea group (3 g/kg), medium-dose Maojian tea group (1.5 g/kg), low-dose Maojian tea group (0.75 g/kg). Two hours after single gavage of Maojian tea by dosage of administration, each group was given the corresponding 50% alcohol (20 mL/kg), and 30 minutes after gavage with 50% alcohol, naloxone hydrochloride group was intraperitoneally injected with naloxone hydrochloride injection. The ebriety time and the sober time of drunken mice in each group were recorded. Sixty SD rats were randomly divided into 6 groups: Control group, chronic alcoholic liver injury model group, Dongbaogantai group (0.36 g/kg), Maojian tea high-dose, medium-dose and low-dose groups. Except for control group, the other groups gavage with 50% alcohol in the morning. In the afternoon, Dongbaogantai group and Maojian tea groups were given the corresponding drugs by continuous administration for 6 weeks. After the experiment, the contents of glutamate aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), cholesterol (TC), triglyceride (TG) in serum were detected, and the levels of malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD) and glutathione (GSH) in liver were detected and pathological observation was taken after H&E staining with liver of rats. Results: Compared with the drunken model group, the sober time of Maojian tea groups were significantly shortened (P<0.01). Compared with control group, the levels of ALT, AST, TC, TG in chronic alcoholic liver injury model group were significantly increased (P<0.05), and MDA significantly increased (P<0.01), while the levels of SOD and GSH were significantly decreased (P<0.01). Compared with alcoholic liver injury group, the levels of AST, TC and MDA in Maojian tea high-dose group were significantly decreased (P<0.01), the levels of SOD and GSH were significantly increased (P<0.01), and the levels of ALT in Maojian tea medium-dose group were significantly decreased (P<0.05), AST content significantly decreased (P<0.01), SOD and GSH significantly increased (P<0.01), the levels of AST and TG in Maojian tea low-dose group were significantly decreased (P<0.01), and the levels of SOD and GSH were significantly increased (P<0.01). H&E staining results showed that the pathological changes of liver tissues in different doses of Maojian tea groups could be improved to different degrees. Conclusion: Maojian tea had anti-alcoholic and hepatoprotective effect.
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毛建草（Dracocephalum rupestre Hance）[1]又名岩青兰、毛尖，是唇形科青兰属植物，生长于海拔650~2400米的高山草原、草坡或疏林下阳处，为中国特有植物品种，主要分布在山西、辽宁、河北、内蒙古、青海等地。山西芦芽山附近的百姓称其为“毛尖茶”，自古便有将其制茶饮用的习俗。李慧卿等[2]研究表明毛建草干草中茶多酚含量达到21%；而马江媛等[3]研究表明毛建茶中茶多酚含量为仅为4.579%，而两者研究均表明咖啡碱含量低于其他普通茶品含量，分别为0.622%和0.495%[2-3]。毛建草全草具有较高的药用价值，《中药大辞典》明确其具有清热消炎、凉血止血的作用，主治外感风热、头痛寒热、喉痛咳嗽、黄疸性肝炎、吐血衄血、痢疾[4]。丁聪等[5]研究表明毛建草中主要含有黄酮类化合物，如北美圣草素、木犀草素、柚皮素-7-0-β-D-葡萄糖苷等，还含有熊果酸、白桦脂酸、间羟基苯甲酸等有机酸类及Ca、Mg、Fe等微量元素，具有心肌保护[6-7]、抗氧化[8-9]、抗血小板聚集[10]、降血脂[11]等活性。目前对毛建茶（草）的活性成分和活性评价研究都较薄弱，限制了其进一步的开发利用。
酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是指因短期大量饮酒或长期酗酒造成的肝脏中毒性病理性损害，早期表现为肝细胞脂肪变性，进而发展为酒精性肝炎，最终导致肝纤维化和酒精性肝硬化[12]，严重者最终甚至可能恶化为肝癌，对人们的身心健康造成严重危害。临床主要特征为恶心、呕吐、乏力、黄疸并伴有肝脏肿大和压痛[13]。初期主要特征是肝细胞中甘油三酯（TG）累积；中期是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上；后期是由活化的肝星状细胞产生的细胞外基质蛋白（例如胶原）的积累[14]。在中国，酒精性肝病的发病率逐年上升，其危害仅次于病毒性肝炎[15]。Zhu等[16]报道毛建草提取物对CCl4致肝损伤小鼠具有一定的保护作用，毛建茶对酒精性肝损伤是否具有保护作用未见研究报道。因此，本文拟采用醉酒模型和慢性酒精性肝损伤模型对毛建茶的解酒保肝作用进行研究，为毛建茶的进一步开发利用和市场推广提供实验依据。
1. 材料与方法
1.1 材料与仪器
毛建茶 山西省神池县某毛建茶加工厂；盐酸纳洛酮注射液 海南灵康制药有限公司（批号：190101112）；东宝肝泰片 通化东宝药业股份有限公司（批号：180113）；清洁级昆明种小鼠（雌雄各半，体重：18～20 g） 山西医科大学验动物中心，动物合格证号-SCXK（晋）2015-0001；SPF级SD大鼠（雌雄各半，体重：180～220 g） 山西医科大学动物中心，合格证编号：20180006003154；谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧酶（SOD）、还原性谷胱甘肽（GSH）、BCA蛋白定量试剂盒 南京建成生物工程研究所。
DNM-9602酶标分析仪 北京普朗新技术有限公司；Eclipse ci显微镜、Digital sight DS-FI2成像系统 日本NIKON公司。
1.2 实验方法
1.2.1 毛建茶水提物的制备
毛建茶1 kg用10倍量水浸泡1 h后，煎煮1 h后滤取茶液，第二次煎煮加8倍量水后煎煮1 h，合并2次茶液，浓缩至0.3 g/mL，置于4 ℃冰箱中保存待用。实验过程毛建茶水提物（文中简称毛建茶）高、中、低剂量组灌胃浓度分别为0.3、0.15、0.075 g/mL。
1.2.2 毛建茶解酒作用研究
1.2.2.1 动物分组与给药
昆明小鼠50只饲养于山西中医药大学普通环境动物房中，动物实验方案获得山西中医药大学实验动物伦理委员会批准，适应性喂养7 d后随机分为醉酒模型组（D-M）、盐酸纳洛酮组（NH）和毛建茶高剂量组（MJ-H）、中剂量组（MJ-M）、低剂量组（MJ-L），盐酸纳洛酮组腹腔注射盐酸纳洛酮注射液（0.002 g/kg），毛建茶高、中、低剂量组分别灌胃给予毛建茶水提物3、1.5、0.75 g/kg。
1.2.2.2 醉酒小鼠醉酒时间、醒酒时间的测定
各组提前禁食16 h，毛建茶组按给药剂量单次灌胃后2 h（醉酒模型组灌服蒸馏水），参考文献中醉酒模型的造模方法[17-18]，各组灌胃给予50%酒精（20 mL/kg）以造成醉酒模型，盐酸纳洛酮组先给予50%酒精30 min后腹腔注射给予盐酸纳洛酮注射液，观察并记录各组醉酒小鼠醉酒时间（小鼠给予酒精开始到小鼠出现翻正反射消失所用的时间）和醒酒时间（小鼠翻正反射消失直到小鼠再次恢复所消耗的时间）。灌酒后令小鼠呈仰卧位，若保持背部朝下的姿势30 s以上，即认为翻正反射消失，则认为其醉酒；醉酒后，经过一段时间若翻正反射恢复，则认为其醒酒。
1.2.3 毛建茶对慢性酒精性肝损伤大鼠的保肝作用研究
1.2.3.1 动物造模分组与给药
60只SD大鼠饲养于山西中医药大学普通环境动物房中，动物实验方案获得山西中医药实验动物伦理委员会批准，适应性喂养7 d后随机分成6组：空白组（CON）、慢性酒精性肝损伤模型组（ALI-M）、东宝肝泰组（DBGT, 东宝肝泰片0.36 g/kg）、毛建茶高剂量组（MJ-H, 3 g/kg）、毛建茶中剂量组（MJ-M, 1.5 g/kg）、毛建茶低剂量组（MJ-L, 0.75 g/kg）。各组大鼠上午以浓度为50%酒精1 mL/100 g灌胃，连续6周以造成慢性酒精性肝损伤模型[19]，空白组给予等体积蒸馏水。各给药组下午按1 mL/100 g分别灌胃给药，连续灌胃6周，每周称重2次，根据体重调整各组给酒量和给药量，空白组和模型组下午喂以同体积蒸馏水。
1.2.3.2 血清生化指标ALT、AST、TC、TG的检测
实验第6周结束，大鼠禁食不禁水12 h，末次给药1 h后，10%水合氯醛麻醉后腹主动脉取血，将全血注入空白洁净试管内，离心后（3000 r/min，15 min，4 ℃）分离血清，−80 °Ｃ冻存待检血清。根据试剂盒说明书，采用酶标仪测定血清中ALT、AST、TC、TG的含量。
1.2.3.3 肝组织中MDA、SOD、GSH的检测
末次给药1 h后，麻醉大鼠采血后，摘取肝脏，称取0.5 g肝组织于液氮中保存，制备肝匀浆后，蛋白定量后按试剂盒说明书操作，测定MDA、SOD、GSH的含量。
1.2.3.4 肝脏病理形态学观察
末次给药1 h后，腹主动脉取血后摘取每只大鼠的肝脏，置于10%中性福尔马林中固定，常规取材，脱水，包埋，制片，H&E染色后，在光学显微镜下观察。
1.3 数据处理
实验数据采用均数±标准差（
2. 结果与分析
2.1 毛建茶对醉酒小鼠醉酒时间、醒酒时间的影响
实验过程中D-M组在给予酒精后1.5 h内10只小鼠翻正反射全部消失，并持续至7 h以上，醉酒模型造模成功。如表1所示，与D-M组比较，NH组、MJ-H组、MJ-M组、MJ-L组小鼠的醉酒时间有延长的趋势，但无显著差异（P>0.05）；NH组及MJ-H组、MJ-M组、MJ-L组醒酒时间均极显著缩短（P<0.01），并存在一定的剂量依赖关系。与D-M组相比，毛建茶高、中、低剂量组醒酒时间分别减少了50.80%、47.04%、46.01%，毛建茶能够极显著缩短醉酒小鼠的醒酒时间（P<0.01），具有一定的解酒作用，以高剂量组解酒作用最佳。
表 1 毛建茶对小鼠醉酒时间、醒酒时间的影响 （n=10）Table 1. Effect of Maojian tea on the ebriety time and the sober time in mice (n=10)组别 醉酒时间（min） 醒酒时间（min） D-M 37.40±13.01 509.40±76.87 NH 42.17±9.06 242.50±35.70** MJ-H 40.40±16.41 250.60±43.75** MJ-M 44.60±17.24 269.80±66.27** ML-L 43.80±25.40 275.00±48.35** 注：与D-M组比较，*P<0.05，**P<0.01。 2.2 毛建茶对慢性酒精性肝损伤大鼠血清中ALT、AST、TC、TG的影响
正常肝细胞内ALT、AST主要分布在肝细胞质和线粒体中，当肝细胞发生损伤后，胞内的ALT、AST会透过细胞膜流入血液中，因此，血清中ALT、AST的活性高低常用以反映肝细胞损伤程度[20]。如图1所示，与CON组相比，ALI-M组大鼠血清中的ALT和AST水平显著升高（P<0.05），慢性酒精性肝损伤模型造模成功；与ALI-M组相比，DBGT组及MJ-H组、MJ-L组大鼠血清中的ALT水平有降低趋势，但无显著差异（P>0.05）；MJ-M组ALT水平显著降低（P<0.05）；DBGT组及MJ-H组、MJ-M组、MJ-L组大鼠血清中的AST水平均极显著降低（P<0.01）。毛建茶低剂量组降低AST作用最佳。
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过量酒精导致肝细胞膜磷脂发生过氧化反应，产生大量脂自由基，导致脂肪酸的β氧化障碍，肝细胞中TG的代谢紊乱，出现脂肪堆积[21]，因此血清中TC、TG水平高低可以反映肝细胞脂肪堆积的异常程度。如图2所示，与CON组相比，ALI-M组大鼠血清中的TC、TG水平显著升高（P<0.05）；与ALI-M组相比，DBGT组TC及TG水平均显著降低（P<0.05），MJ-H组大鼠血清中的TC水平极显著降低（P<0.01），MJ-L组大鼠血清中的TG水平极显著降低（P<0.01）。MJ-H组和MJ-M组大鼠血清中的TG水平以及MJ-L组大鼠血清中的TC水平有下降趋势，但无显著差异（P>0.05）。毛建茶高剂量组和低剂量组能够改善慢性酒精性肝损伤大鼠的脂肪异常堆积，以低剂量组降低TG作用最佳。
2.3 毛建茶对慢性酒精性肝损伤大鼠肝脏中MDA、SOD、GSH的影响
酒精诱导肝细胞产生氧化损伤的过程中，会有大量活性氧自由基产生，引起肝细胞膜的脂质过氧化，从而导致过氧化反应终产物MDA含量增加，并且加快可清除自由基的抗氧化物质GSH和SOD的消耗，因此肝组织中MDA、GSH含量及 SOD 活性的高低可以反映肝细胞氧化损伤程度的大小[19, 22]。如图3所示，与CON组相比，ALI-M组中大鼠MDA指标水平较为极显著升高（P<0.01），GSH和SOD水平极显著降低（P<0.01）；与ALI-M组相比，DBGT组和MJ-H组MDA指标水平极显著降低（P<0.01），DBGT组和毛建茶各剂量组GSH和SOD的含量极显著上升（P<0.01）；毛建茶各剂量组能够明显改善酒精对肝细胞的氧化损伤，以高剂量组效果最佳。
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图 3 毛建茶对大鼠肝脏中 MDA、SOD、GSH的影响Figure 3. Effects of Maojian tea on MDA, SOD, GSH in liver of rats2.4 毛建茶对慢性酒精性肝损伤大鼠肝脏病理组织变化的影响
如图4所示，CON组肝细胞排列整齐，无明显脂肪空泡和炎性细胞浸润；ALD-M组肝组织可见肝细胞脂肪变性，胞质中含有较多小的脂肪空泡；局部静脉周围可见明显炎性细胞浸润；经治疗后DBGT组肝组织中无明显脂肪空泡，偶有少量炎性细胞浸润；MJ-H组和MJ-M组仍可见少量小的脂肪空泡，MJ-L组无明显脂肪空泡，毛建茶各剂量组肝组织中炎性细胞浸润明显减轻。
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图 4 毛建茶对大鼠肝脏病理组织变化的影响（H&E×400）注：A：CON；B：ALI-M；C：DBGT；D：MJ-H；E：MJ-M；F：MJ-L。Figure 4. Effect of Maojian tea on liver pathological changes after hematoxylin-eosin（H&E）staining3. 讨论与结论
ALD 是临床常见的导致肝功能障碍以及肝相关疾病致死的常见原因，其发病机制复杂，乙醇及其代谢产物对肝脏的损伤、氧化应激为其主要发病机制[23-24]。酒精进入人体后主要在肝脏中代谢并产生大量乙醛，乙醛会上调固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）促进脂肪酸的合成，同时乙醛抑制DNA结合能力和过氧化物酶体增殖物激活受体α的转录活性来抑制脂肪酸氧化，最终导致TG在肝细胞内积累[25]。酒精摄入人体后主要通过乙醇脱氢酶（ADH）及微粒体乙醇氧化系统（MEOS）代谢乙醇，诱导细胞色素P450 2E1 （CYP2E1）表达，产生大量活性氧（ROS）[26]，代谢产生的乙醛、ROS激活库普弗细胞即肝巨噬细胞促使炎症反应，ROS诱发脂质过氧化反应并促使脂质过氧化标志物—MDA含量增加[27]，而抗氧化物质SOD及GSH含量下降。酒精性肝毒性和酒精代谢引起的氧化应激和炎症反应，会导致线粒体依赖性细胞凋亡，加速ALD的进展[28]。
根据中华医学会肝脏病学分会提出的ALD诊疗指南，其临床可分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化４个类型[29]。本文根据文献[17]采用连续6周灌服50%的方法造成慢性酒精性肝损伤模型，引起ALT和AST的轻度升高（以AST升高为主）、血清中TC和TG的轻度升高、肝细胞中有脂肪空泡出现和轻度的肝脏炎症，接近ALD早期阶段病变-轻症酒精性肝病，与国外实验室常用的慢性酒精喂养模型（Lieber-DeCarli模型）的造模效果相当[30]。通常ALT和AST作为肝损伤的敏感指标，当机体摄入过量酒精引起的肝损害使肝细胞膜通透性增加时，会导致肝细胞浆中的ALT大量释放进入血液，使血清中ALT升高；而当酒精引起的肝损伤损害肝细胞中的线粒体时，会导致大量AST释放到血液中，血清中会以AST升高为主[31]。本次实验中慢性酒精性肝损伤模型组虽然ALT和AST都明显升高，但以AST升高为主，推测在本实验条件下肝细胞损伤以线粒体损伤为主，肝细胞膜通透性的影响不显著，毛建茶高低剂量都未表现出显著降低ALT作用可能与此原因有关，以低剂量组降低AST作用最佳。
慢性酒精性肝损伤引起的脂质堆积以TG升高为主，本次慢性酒精性肝损伤模型也表现为以TG升高为主，TC仅轻度升高。由于病理切片中肝脂肪变性所形成的细胞内空泡其主要成分是TG，光镜下观察毛建茶低剂量组改善脂肪变性的作用最为明显，与生化指标变化一致。毛建茶高剂量组能够显著降低TC，低剂量组能够显著降低TG 水平，具有一定的降血脂作用，但毛建茶调节血脂的剂量关系有待进一步优化，今后应结合高密度脂蛋白（HDL-C）和低密度脂蛋白（LDL-C）等载脂蛋白指标以及甘油三酯和胆固醇各自的代谢通路进一步探讨毛建茶降脂作用量效关系和作用机制。
本次研究对毛建茶的解酒和保肝作用进行了研究，并从抗氧化损伤角度初步探讨了其作用机制。结果表明毛建茶高剂量组解酒效果最佳，对慢性酒精性肝损伤大鼠的肝细胞保护和降低TG作用以低剂量组效果最佳，毛建茶各剂量组都具有一定的抗氧化应激作用，其中以高剂量组作用最佳。综上所述，毛建茶具有一定的解酒保肝作用，为其日常应用和市场推广提供了实验依据。
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图 3 毛建茶对大鼠肝脏中 MDA、SOD、GSH的影响
Figure 3. Effects of Maojian tea on MDA, SOD, GSH in liver of rats
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图 4 毛建茶对大鼠肝脏病理组织变化的影响（H&E×400）
注：A：CON；B：ALI-M；C：DBGT；D：MJ-H；E：MJ-M；F：MJ-L。
Figure 4. Effect of Maojian tea on liver pathological changes after hematoxylin-eosin（H&E）staining
表 1 毛建茶对小鼠醉酒时间、醒酒时间的影响 （n=10）
Table 1 Effect of Maojian tea on the ebriety time and the sober time in mice (n=10)
组别 醉酒时间（min） 醒酒时间（min） D-M 37.40±13.01 509.40±76.87 NH 42.17±9.06 242.50±35.70** MJ-H 40.40±16.41 250.60±43.75** MJ-M 44.60±17.24 269.80±66.27** ML-L 43.80±25.40 275.00±48.35** 注：与D-M组比较，*P<0.05，**P<0.01。 
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