Protective Effect of Dandelion Jujube Juice on D-galactose-induced Liver Injury in Rats
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摘要: 目的：探讨蒲公英红枣汁对D-半乳糖诱导肝损伤大鼠的保护作用及可能的作用机制。方法：采用持续腹腔注射500 mg/kg D-半乳糖水溶液6周，建立慢性肝损伤模型。将肝损伤大鼠随机分为模型组和蒲公英红枣汁组（10 mL/kg·d），灌胃28 d后，计算肝脏指数、HE染色和油红染色观察肝组织病理变化；试剂盒法测定血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST），和肝组织丙二醛（MDA）、过氧化氢酶（CAT）水平；蛋白质免疫印迹法测定肝脏组织Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）、核因子E2相关因2（Nrf2）、血红素加氧酶1（HO-1）、BCL2-Associated X蛋白（Bax）、B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）蛋白表达。结果：与空白组比较，模型组肝脏脏器指数显著升高（P<0.05），肝组织细胞出现凋亡，脂质沉积面积增加，同时血清ALT（P<0.05）、AST（P<0.01）、肝组织MDA水平（P<0.01）、Keap1蛋白（P<0.01）、Bax蛋白（P<0.01）表达显著增加，肝组织CAT水平（P<0.01）、Nrf2（P<0.01）、HO-1（P<0.05）、Bcl-2（P<0.01）蛋白表达量显著降低，提示肝脏功能受损。与模型组相比，蒲公英红枣汁干预显著降低了脏器指数（P<0.05）、血清中ALT（P<0.05）、AST活性（P<0.05）、肝组织MDA含量（P<0.05）、Keap1蛋白表达（P<0.01），同时升高了肝组织CAT活性（P<0.05）、Nrf2蛋白（P<0.05）、HO-1蛋白（P<0.05）、Bcl-2蛋白的表达量（P<0.01），且肝组织形态明显改善，细胞凋亡数量和脂质沉积面积明显减少。结论：蒲公英红枣汁可能具有一定保护D-半乳糖诱导的肝损伤的作用，这可能与激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路，提高肝脏抗氧化能力和抑制肝细胞凋亡有关。Abstract: Objective: To evaluate the protective effect and possible mechanism of dandelion jujube juice on D-galactose-induced liver injury in Sprague Dawley (SD) rats. Methods: D-galactose was intraperitoneally injected into the rats at a dose of 500 mg/kg for six weeks to establish a chronic liver injury model. These rats treated with D-galactose were then randomly divided into model group and dandelion jujube juice group (treated with 10 mL/kg·d of dandelion jujube juice by intragastric administration for 28 d). The liver index was calculated, and the pathological changes in liver tissue were observed using HE staining and oil red O staining. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels in serum, malondialdehyde (MDA) content and catalase (CAT) activity in liver tissue were determined by corresponding assay kit. Western blot analysis was used to detect the protein expression, including Kelch like epichlorohydrin associated protein 1 (Keap1), nuclear factor E2 related factor 2 (Nrf2), heme oxygenase-1 (HO-1), BCL2 associated X (Bax), and B-cell lysoma-2 (Bcl-2) proteins in liver tissue. Results: Compared with the blank group, the liver index and liver lipid deposition area were increased in the model group. In addition, the model group showed a significant increase in the levels of serum ALT (P<0.05), AST (P<0.01), liver tissue MDA (P<0.01), Keap1 (P<0.01), Bax (P<0.01) protein expression, as well as a significant decrease in liver tissue CAT activity (P<0.01), Nrf2 (P<0.01), HO-1 (P<0.05), and Bcl-2 (P<0.01) protein expression levels, these indicate liver damage. Furthermore, in comparison with the model group, dandelion jujube juice could significantly reduce liver index (P<0.05), the levels of serum ALT (P<0.05) and AST (P<0.05), liver tissue MDA (P<0.05), Keap1 (P<0.01) protein expression, while CAT activity (P<0.05), Nrf2 (P<0.05), HO-1 (P<0.05) and Bcl-2 (P<0.01) expression in liver tissue were significantly increased. Dandelion jujube juice also significantly improved the morphology of liver tissue and reduced the number of liver cell apoptosis and the area of liver lipid deposition. Conclusion: Dandelion jujube juice may have a certain protective effect against D-galactose-induced liver injury, which may be related to activating the Keap1/Nrf2/HO-1 signaling pathway, improving liver antioxidant capacity, and inhibiting liver cell apoptosis.
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Keywords:
- dandelion jujube juice /
- D-galactose /
- liver injury /
- apoptosis /
- antioxidant
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肝脏作为人体主要的代谢器官，具有解毒、代谢调节、蛋白质合成、产生和分泌胆汁、免疫防御等多种生理学功能。许多危险因素，比如一些代谢物、酒精、药物、环境污染物、辐射等，都可能诱发肝脏的氧化应激[1]。越来越多的证据表明，活性氧和炎症诱导的氧化应激可能是导致肝细胞死亡和组织损伤的重要机制[2]。D-半乳糖是天然存在于棉子糖等低聚糖、半乳甘露聚糖等多糖、糖苷、糖蛋白等中的一种单糖，主要在肝脏中迅速被酶解成葡萄糖。过量的D-半乳糖在肝脏中代谢转化为醛糖和过氧化氢的过程中会产生大量氧自由基，导致氧化应激、炎症反应以及丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）的释放，加速肝细胞凋亡、坏死，最终引起肝损伤[3−6]。因此，D-半乳糖常应用于肝损伤动物模型的建立，可为保护肝脏及机制研究提供有效手段。
研究发现，蔬菜、水果、茶叶、谷物等食物和一些药用植物中都含有丰富的天然抗氧化成分，具有消除自由基和保护肝脏免受氧化应激的能力[7−8]。蒲公英（Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.），又名黄花地丁、婆婆丁，是我国常见的“药食同源”资源之一[9]。《中国药典》记载了蒲公英的清热解毒、消肿散结、利尿通淋等功效，现代研究表明其还具有保肝、抑菌、抗炎、增强免疫力等药理作用[10]。红枣是鼠李科枣属植物，又名“大枣”，自古被列为“五果”之一，现代研究发现大枣中富含氨基酸、糖类、维生素C和钙、铁、钾等营养物质[11]，具有延缓衰老、增强免疫、抗氧化、保护肝脏等生理功能[12]。目前有研究显示蒲公英根提取物可以通过抗氧化减轻D-半乳糖和脂多糖诱导的肝脏炎症[13]，但是具体的机制尚未明确，也未见蒲公英和红枣的复配产品肝脏保护作用及其机制的相关研究报道。
本课题组前期的研究表明蒲公英汁和红枣汁配伍后口感适宜，可抑制体内氧化应激和提高抗炎因子水平，发挥延缓D-半乳糖诱导大鼠机体衰老的作用[14]。本研究将进一步评价蒲公英、红枣复配饮品是否可以保护D-半乳糖诱导大鼠的肝损伤，并基于抗氧化信号通路和肝组织凋亡蛋白表达水平初步探讨作用机制，以期为蒲公英、红枣等植物资源的开发利用提供参考，为其作为一款多功能食品提供理论依据。
1. 材料与方法
1.1 材料与仪器
蒲公英 购自内蒙古多伦诺尔；金丝小枣 购自河北省沧州市；D-半乳糖 纯度≥99%，美国Sigma公司；丙二醛（malondialdehyde，MDA）、过氧化氢酶（catalase，CAT）试剂盒 南京建成生物工程研究所；谷丙转氨酶、谷草转氨酶试剂盒 北京索莱宝生物科技有限公司；兔抗大鼠Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白1（kelch-likeech-associated protein l，Keap1）、核因子E2相关因2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、血红素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）蛋白 武汉爱博泰克生物有限公司；兔抗大鼠BCL2-Associated X（bcl2-associated x，Bax）、B淋巴细胞瘤-2基因（b-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白 杭州华安生物有限公司；雄性Sprague Dawley （SD）大鼠 4周龄，24只，体重180~200 g 北京斯贝福生物技术有限公司（许可证号：SCXK（京）2019-0010）。
SpectraMaxM2多功能酶标仪 美国美谷分子仪器有限公司；5810R低温离心机 德国Eppendorf公司；CP124S电子分析天平 德国Sartorius公司；GHP-9160隔水式培养箱 上海一恒科学仪器有限公司；Tanon 5200系列全自动化学发光仪 上海天能生命科学有限公司；SCIENT-48高通量组织研磨器 宁波新芝生物有限公司。
1.2 实验方法
1.2.1 蒲公英红枣汁的制备
将蒲公英和红枣分别在90 ℃纯净水中浸泡、打浆、过滤，最后混合，加入维生素C（0.8 g/100 mL）进行调配，然后在50 ℃、40 MPa压力下均质，100 ℃灭菌10 min制成。每100 mL含蒲公英原料混合液36 mL、红枣浓缩汁10 mL、水54 mL。
1.2.2 肝损伤模型建立和实验动物分组处理
实验动物适应性喂养一周后，随机分为空白组、模型组、蒲公英红枣汁组，每组8只。饲养期间保持12 h光暗循环，环境温度：22~25 ℃，相对湿度：40%~60%。本实验已通过河北医科大学伦理动物实验委员会批准，编号为IACUC-Hebmu-2023029。
慢性肝损伤动物模型的建立是在李佩璇等[15]的研究基础上进行了适当调整。模型组和蒲公英红枣汁组每天腹腔注射500 mg/kg的D-半乳糖水溶液，空白组腹腔注射相同体积的0.9%生理盐水，持续6周，建立慢性肝损伤大鼠模型。根据人体推荐摄入量（100 mL，成人60 kg计），通过大鼠与人体表面积公式算出等效剂量（折算系数为6.3），确定蒲公英红枣汁组干预剂量为10 mL/kg，空白组和模型组给予等体积的蒸馏水，持续28 d。
最后一次灌胃结束后，禁食12 h，经1%戊巴比妥钠麻醉后，腹主动脉取血，4 ℃和3500 r/min条件下离心10 min，分装血清，−80 ℃保存，用于肝功能指标的测定。大鼠断头处死，取肝脏组织称重记录后，取相同部位用于病理组织检查，剩余部分保存于−80 ℃备用，进行后续指标的测定。
1.2.3 体重和脏器指数测定
饲养期间，每周同一时间称量大鼠体重，计算得到每组大鼠每周的体重变化。解剖得到的肝脏用生理盐水洗去血迹，滤纸吸取生理盐水后，准确称量肝脏的重量，按照下式计算脏器指数[16]：
脏器指数(%)=肝脏重量(g)/大鼠体重(g)×100 1.2.4 HE染色和油红染色
将大鼠肝组织存放于组织固定液中，用手术刀修切平整，之后依次置于15%和30%的蔗糖溶液中脱水，在肝脏组织周围滴上OCT包埋剂，放于速冻台冷冻包埋后于切片机上切片，晾干后进行油红、HE染色，分化后进行苏木素染色，分化返蓝、甘油明胶封片，在光学显微镜下观察。
1.2.5 血清ALT和AST水平、肝脏组织MDA含量和CAT活力检测
根据试剂盒说明书测定大鼠血清中ALT、AST水平，肝脏组织中MDA含量和CAT活力。
1.2.6 Western Blot检测肝脏组织中Keap1、Nrf2、HO-1、Bax、Bcl-2蛋白的表达水平
按照蛋白酶抑制剂:RIPA组织裂解液=1:100配制组织匀浆液，在高通量组织研磨仪中裂解肝脏组织。制备好的组织匀浆4 ℃、12000 r/min离心10 min，取上清液，经考马斯亮蓝法测定蛋白浓度。将定量后的上清液加入1/4体积5×Loading buffer，100 ℃变性5 min，置于SDS变性聚丙烯酰胺凝胶电泳，电转移到PVDF膜上，在5%脱脂奶粉中封闭10 min。洗涤三次后于4 ℃下孵育一抗过夜，其中抗体浓度分别为Keap1（1:500）、Nrf2（1:1000）、HO-1（1:2000）、Bax（1:5000）、Bcl-2（1:2000），TTBS洗膜三次，37 ℃恒温箱中孵育二抗1 h后发光，以β-actin为内参蛋白，采取目的蛋白与内参蛋白的比值，计算其灰度值并进行统计学分析。
1.3 数据处理
数据采用SPSS 23.0软件系统分析，数据以均数±标准差来表示。多组间比较采用单因素方差分析。组间两两比较，方差齐则采用最小显著性差异法（least significant difference，LSD）分析，方差不齐使用Dunnett T3分析。以P<0.05为差异有统计学意义。采用Graphpad 8.0软件绘图。
2. 结果与分析
2.1 蒲公英红枣汁对肝损伤大鼠体重和脏器指数的影响
体重的变化在大鼠饲养过程中可以较为直观地评估其生长发育状况。动物内脏器官的重量和脏器指数往往是用来评估脏器生理状态和疾病发生机制的指标。
如图1A所示，各组实验动物体重在实验初期、造模结束和干预期间，差异均不显著（P>0.05），表明D-半乳糖并未影响实验动物的生长发育。但肝脏脏器指数的结果显示，与空白组相比，模型组大鼠肝脏指数显著增高（P<0.05），提示D-半乳糖处理后大鼠肝脏肿大，可能影响了肝脏功能，导致了脏器受损。与模型组相比，蒲公英红枣汁组脏器指数显著降低（P<0.05），表明蒲公英红枣汁可以改善大鼠因D-半乳糖诱导的肝脏指数升高，对肝脏具有一定的保护作用（图1B）。
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图 1 蒲公英红枣汁对大鼠体重和脏器指数的影响注：*P<0.05，与空白组比较；#P<0.05，与模型组比较。Figure 1. Effects of dandelion jujube juice on body weight and liver index of SD rats2.2 蒲公英红枣汁对D-半乳糖致肝损伤大鼠病理学形态的影响
研究表明，肝脏损伤时细胞会出现结构破坏、核消失、脂肪堆积等表现。本研究HE染色结果显示，空白组（图2A）肝脏组织细胞排列整齐，密度、大小均匀，结构完整，胞质清晰，而模型组出现大范围组织细胞凋亡、坏死，炎症细胞浸润，且细胞排列疏松，呈现网状分布（图2B）。蒲公英红枣汁组较模型组有了一定的改善，表现为肝组织细胞坏死和炎症浸润减少（图2C）。油红O染色观察肝组织脂质的结果发现，空白组肝组织不着色（图2D），模型组大鼠的肝组织内细胞质内及细胞间隙脂滴分布密集，染色较深（图2E）；蒲公英红枣汁组肝脏内脂滴数量减少，染色变浅（图2F）。
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图 2 蒲公英红枣汁对大鼠肝脏组织病理学形态的影响（200×）注：A：HE染色空白组；B：HE染色模型组；C：HE染色蒲公英红枣汁组；D：油红O染色空白组；E：油红O染色模型组；F：油红O染色蒲公英红枣汁组。Figure 2. Effects of dandelion jujube juice on the histopathological morphology of SD rats liver (200×)这些病理结果表明，过量的D-半乳糖诱导了肝脏损伤，本研究肝损伤动物模型造模成功；而蒲公英红枣汁可以明显改善大鼠肝脏组织受损，发挥保护肝脏的作用。
2.3 蒲公英红枣汁对D-半乳糖致肝损伤大鼠血清ALT、AST水平、肝脏CAT活性和MDA含量的影响
血清中的谷草转氨酶和谷丙转氨酶是反映肝脏健康程度的重要指标，一旦肝脏受损，ALT和AST从细胞内释放，导致两者血清水平增高[17−19]。本研究结果显示，与空白组相比，模型组SD大鼠血清ALT（P<0.05）和AST（P<0.01）水平均显著升高。这与Saleh等[20]研究结果相一致。与模型组相比，蒲公英红枣汁干预后降低了大鼠血清ALT、AST水平，其降低水平分别为8.73%、13.51%（P<0.05）。（图3A、图3B），表明蒲公英红枣汁具有一定减轻肝脏损伤、改善肝脏功能的效果。
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图 3 蒲公英红枣汁对大鼠血清中ALT、AST和肝脏中CAT、MDA的影响注：*P<0.05，**P<0.01，与空白组比较；#P<0.05，与模型组比较。Figure 3. Effects of dandelion jujube juice on ALT and AST activities in serum and CAT activity and MDA content in liver of SD ratsMDA是氧自由基与细胞膜上不饱和脂肪酸反应后的脂质过氧化产物，会诱导组织细胞结构发生变化、生理功能失调[21−24]。CAT是机体重要的抗氧化酶。两者均是评价氧化应激常用的指标。有研究发现D-半乳糖可以诱导细胞中MDA含量增加，CAT活力下降[25]。本研究结果也显示，与空白组相比，D-半乳糖处理使肝脏组织CAT活性显著下降（P<0.01）和MDA水平显著增加（P<0.01），提示其诱导了肝脏的氧化应激。与模型组相比，蒲公英红枣汁组的CAT活性增加了7.6%（P<0.05），MDA含量降低了46.2%（P<0.05），表明蒲公英红枣汁可以通过提高肝组织的抗氧化能力和减少脂质过氧化产物发挥护肝作用（图3C和图3D）。
2.4 蒲公英红枣汁对D-半乳糖致肝损伤抗氧化蛋白Keap1、Nrf2、HO-1表达的影响
研究发现Keap1/Nrf2/HO-1信号通路在机体抗氧化过程中发挥着重要的作用，Keap1是细胞氧化应激反应中的调控因子，Nrf2是调控细胞氧化应激的主要核转录因子，正常生理条件下Keap1与Nrf2在细胞质中形成二聚体，通过Keapl与泛素化连接酶E3结合，使Nrf2被降解；氧化应激状态下Nrf2从二聚体中分离，进入细胞核，调控下游HO-1等因子的转录，产生器官保护作用[26−28]。因此检测其蛋白表达量可以反映抗氧化能力。
大量的动物实验已经证实D-半乳糖可诱导啮齿类动物肝脏中Keap1/Nrf2/HO-1表达失调[29−30]。本研究也显示出D-半乳糖处理的模型组大鼠较空白组肝脏细胞质中Keap1蛋白表达显著增加（P<0.01）、Nrf2蛋白表达显著下降（P<0.01），以及细胞核中HO-1蛋白表达的显著降低（P<0.05）。而与模型组相比，蒲公英红枣汁的干预显著降低了Keap1蛋白表达（P<0.01），明显增加了Nrf2蛋白和HO-1蛋白的表达（P<0.05）（图4B~图4D），提示蒲公英红枣汁可能通过调控Keap1/Nrf2/HO-1途径发挥抗氧化作用，推测可能与蒲公英中含有丰富的黄酮类、植物甾醇类化合物和红枣中红枣多糖、酚酸类等具有抗氧化功能的植物化学物有关。
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图 4 蒲公英红枣汁对大鼠肝脏抗氧化蛋白的影响注：*P<0.05，**P<0.01，与空白组比较；#P<0.05，##P<0.01，与模型组比较。Figure 4. Effects of dandelion jujube juice on antioxidant protein expression levels in SD rats liver2.5 蒲公英红枣汁对肝损伤凋亡蛋白Bax、Bcl-2表达的影响
肝脏受损严重的情况下，还会出现肝细胞的凋亡。抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax共同调控着细胞凋亡。正常生理情况下Bax和Bcl-2处于动态平衡的状态，一旦失衡就可能导致细胞凋亡异常，引发疾病的发生[31]。如图5B~图5D所示，本实验给予大鼠D-半乳糖处理后，肝脏组织中的Bax蛋白表达显著增加（P<0.01），Bcl-2蛋白表达量和Bcl-2/Bax比值显著降低（P<0.01），这与赵志轩等[32]的研究结果相一致，提示D-半乳糖诱导了肝细胞的凋亡。与模型组相比，蒲公英红枣汁干预后Bax蛋白表达量呈现降低趋势，Bcl-2蛋白表达量（P<0.01）和Bcl-2/Bax比值（P<0.05）显著增加了，表明蒲公英红枣汁也具有通过调控肝脏细胞凋亡保护肝脏的可能。
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图 5 蒲公英红枣汁对大鼠肝脏凋亡蛋白的影响注：**P<0.01，与空白组比较；#P<0.05，##P<0.01，与模型组比较。Figure 5. Effects of dandelion jujube juice on apoptotic protein expression levels in rat liver3. 结论
本研究通过D-半乳糖诱导建立SD大鼠肝损伤模型，给予日常推荐摄入量的蒲公英红枣汁干预，发现蒲公英红枣汁可以显著降低肝脏脏器指数，减少肝脏脂质沉积面积和细胞凋亡数量，有效改善血清ALT和AST水平，提高肝脏抗氧化能力，从而发挥着保护肝脏的作用。作用机制研究显示，蒲公英红枣汁可以通过调控Keap1/Nrf2/HO-1抗氧化通路和Bax/Bcl-2细胞凋亡通路来保护D-半乳糖诱导的大鼠肝损伤，这为蒲公英和红枣天然食物复配产品应用于抗氧化和预防肝损伤提供了参考，同时也为其作为一款多功能复合饮品提供了理论依据。
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图 1 蒲公英红枣汁对大鼠体重和脏器指数的影响
注：*P<0.05，与空白组比较；#P<0.05，与模型组比较。
Figure 1. Effects of dandelion jujube juice on body weight and liver index of SD rats
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图 2 蒲公英红枣汁对大鼠肝脏组织病理学形态的影响（200×）
注：A：HE染色空白组；B：HE染色模型组；C：HE染色蒲公英红枣汁组；D：油红O染色空白组；E：油红O染色模型组；F：油红O染色蒲公英红枣汁组。
Figure 2. Effects of dandelion jujube juice on the histopathological morphology of SD rats liver (200×)
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图 3 蒲公英红枣汁对大鼠血清中ALT、AST和肝脏中CAT、MDA的影响
注：*P<0.05，**P<0.01，与空白组比较；#P<0.05，与模型组比较。
Figure 3. Effects of dandelion jujube juice on ALT and AST activities in serum and CAT activity and MDA content in liver of SD rats
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图 4 蒲公英红枣汁对大鼠肝脏抗氧化蛋白的影响
注：*P<0.05，**P<0.01，与空白组比较；#P<0.05，##P<0.01，与模型组比较。
Figure 4. Effects of dandelion jujube juice on antioxidant protein expression levels in SD rats liver
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