Progress in Preparation and Application of Stimulus-response Zein-based Nanoparticles
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摘要: 玉米醇溶蛋白是玉米淀粉加工的主要副产物，价格低廉且容易获取。基于其独特的自组装特性，玉米醇溶蛋白可通过多种方式构建成纳米颗粒，进而对生物活性物质进行荷载和输送。纳米颗粒的制备方法包括反溶剂沉淀、pH循环、电喷雾和微流控等。这些制备方法都可合成响应各种环境刺激且性质稳定的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒。本文综述了刺激响应型玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的制备方法、响应类型和应用最新进展。这些纳米载体可对内源性（pH、酶和氧化还原）和外源性环境刺激（磁和光）做出响应，已被用于食品智能包装、纳米农药和纳米医学中生物活性物质的包封递送。然而，仅依靠单一刺激响应很难实现活性物质的作用最大化，多重刺激（双重刺激、三重刺激等）响应的纳米颗粒已成为递送领域的新发展趋势。未来，更多的研究应该投入到多刺激响应纳米颗粒的研发，以及如何将纳米颗粒的多重响应特性和纳米颗粒的靶向递送结合还有待进一步探索。Abstract: Zein is a primary by-product of corn starch processing, which is inexpensive and easily obtainable. Based on its unique self-assembly properties, zein could be constructed into nanoparticles through various methods, enabling the loading and delivery of bioactive substances. The preparation methods of nanoparticles include anti-solvent precipitation, pH-driven, electrospray, and microfluidics. The preparation methods can produce zein-based nanoparticles that respond to various environmental stimuli and exhibit stable properties. This article reviews recent advances in the preparation methods, response types, and application progress of stimulus-responsive zein-based nanoparticles. The nanoparticles respond to endogenous (pH, enzymes, and redox) and exogenous environmental stimuli (magnetic and light), which have been used for encapsulated delivery of bioactive substances in smart packaging of food, nanopesticides, and nanomedicine. However, maximizing the effect of active substances is difficult to achieve by relying only on a single stimulus-response. Therefore, nanoparticles responding to multiple stimuli (double stimulation, triple stimulation, etc.) have become a new development trend in the delivery field. In the future, more research should be invested in developing multi-stimulus responsive nanoparticles, and how to combine the multiple response properties of nanoparticles with the targeted delivery of nanoparticles remains to be further explored.
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Keywords:
- zein /
- nanoparticles /
- stimuli-responsive
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纳米技术是一个新兴的科学领域，已广泛应用于农业，医药和食品等领域[1]。纳米颗粒是粒径在10~1000 nm范围内的颗粒状分散体或固体颗粒[2]。近年来，以蛋白质、多糖、脂质或人工合成的聚合物为载体的纳米颗粒递送系统被广泛开发，特别是以天然生物聚合物为基础材料的纳米颗粒递送系统在食品和医药领域展现出独特的优势[3]。许多动物蛋白（乳清蛋白、酪蛋白等）和植物蛋白（大豆蛋白、豌豆蛋白和玉米醇溶蛋白等）已被用来制备纳米颗粒。这些纳米颗粒在生物活性物质递送方面表现出许多优点，例如：制备方式简单、颗粒粒径较小以及对生物活性物质有相当大的保护作用。然而，传统的纳米颗粒往往不具备刺激响应的能力，而动物体内真实的环境相对复杂，无刺激响应的纳米颗粒在进入动物体内后，不能迅速地响应体内外的刺激增强纳米颗粒和目标生物之间的作用，很难实现生物活性物质的精准、灵敏释放。
近年来，刺激响应型纳米颗粒的研究取得了巨大的成功。刺激响应型纳米颗粒通过改变自身结构或状态调控其物理化学性质，从而展现出pH、酶、氧化还原等刺激响应的功能特性。玉米醇溶蛋白是玉米中的主要储藏蛋白，是天然的两亲性高分子材料，具有生物降解性和无毒性等优点[4]。基于其独特的溶解特性和自组装特性，玉米醇溶蛋白可通过多种方式构建成纳米颗粒，进而对生物活性物质进行荷载和输送[5]。本文主要介绍玉米醇溶蛋白组成以及理化性质，并总结中空/实心玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的制备方法，及其作为刺激响应型载体包封递送生物活性物质的研究进展，旨在为玉米醇溶蛋白在食品、医学和农业领域的应用提供参考。
1. 玉米醇溶蛋白概述
1.1 玉米醇溶蛋白的组成和性质
玉米醇溶蛋白是玉米中的主要贮藏蛋白质[6]。玉米醇溶蛋白是由葛思彤等[7]从玉米里提取出来，根据其分子量和溶解度差异，可分为α、β、γ、δ玉米醇溶蛋白四类。其中，α-玉米醇溶蛋白是主要组成成分，占玉米醇溶蛋白总量的70%~85%，其分子量为19~22 kDa[8]。α-玉米醇溶蛋白在提取时其结构可能受到溶剂等各种因素的影响，从而影响其功能特性。近年来，许多学者对α-玉米醇溶蛋白的结构进行大量研究，并提出了几种不同的α-玉米醇溶蛋白的分子结构模型（表1和图1）。其中，带状模型和超螺旋模型已被广泛用于解释α-玉米醇溶蛋白从单个分子自组装成纳米颗粒的过程。
表 1 α-玉米醇溶蛋白的分子结构模型Table 1. Molecular structure model of α-zein![]()
图 1 α-玉米醇溶蛋白的3D结构图注：A. 圆柱；B. 带状；C. 发夹；D. 超螺旋；E. 模型示意图。Figure 1. 3D structure of α-zein玉米醇溶蛋白具有独特的溶解性和自组装能力。其等电点在pH5.6～6.4之间，可溶于60%~95%的乙醇水溶液或者强碱溶液（pH=12）[4]。这种溶解行为与其氨基酸组成和序列密切相关。玉米醇溶蛋白含有超过50%的非极性氨基酸，而缺少碱性和酸性氨基酸，尤其是色氨酸和赖氨酸[13]。这种氨基酸组成导致其水溶性差和营养价值偏低[14]。然而，它很容易在醇水体系中自组装形成纳米颗粒作为疏水活性成分的理想载体。这种自组装纳米颗粒具有潜在的应用价值，可以用于药物传递、食品添加剂和功能性材料等领域。
1.2 玉米醇溶蛋白纳米颗粒
在开发纳米颗粒时，必须考虑基础材料的成本，安全性以及理化特性。玉米醇溶蛋白是一种从玉米中提取的新型蛋白，已被美国药物管理局批准为安全原料[15]。玉米醇溶蛋白基纳米颗粒与合成制剂相比满足以上需求并具备控制药物或生物活性物质释放的能力。也有研究表明，玉米醇溶蛋白在浓度为20%（w/v）下具有很大的储膜能量，可形成稳定的纳米颗粒分散体且表现出一定的凝胶性能[12]。此外，它的疏水性比其他谷物蛋白质更好（平均疏水性为1263 cal/mol），可作为食品级涂层原料。
玉米醇溶蛋白具备自组装纳米颗粒的能力，但在水性环境中易聚集且对环境刺激响应不敏感。研究表明玉米醇溶蛋白与多糖（果胶、藻酸盐和葡聚糖等）、蛋白质（酪蛋白、乳清蛋白和大豆分离蛋白等）和多酚等材料作用可形成稳定的纳米颗粒[16]。基于玉米醇溶蛋白独特的自组装特性，可构建多种玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的制备方法，本文将重点介绍几种制备玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的常用方法。这些方法为玉米醇溶蛋白在食品、医学和农业领域的应用提供了坚实基础。
2. 刺激响应型玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的制备方法
表2展示了刺激响应型玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的不同制备方法及其颗粒的理化性质。下文将对刺激响应型玉米醇溶蛋白基纳米颗粒不同制备方法的原理、制备过程和优缺点进行详细介绍。
表 2 刺激响应型玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的不同制备方法Table 2. Different preparations of stimulus-responsive zein-based nanoparticles制备方法 纳米颗粒 粒径（nm） 分散性指数 表面电位（mV） 特点 参考文献 反溶剂沉淀 玉米醇溶蛋白 420 0.225 −32.7 易控制颗粒粒径大小；生物活性物质高度分散：有机溶剂残留；生产过程控制困难；需加入稳定剂 [45] 玉米醇溶蛋白-硫酸软骨素 148 0.2 −38.1 [46] 玉米醇溶蛋白-透明质酸钠 152.3 0.122 −29.8 [47] pH循环 玉米醇溶蛋白-酪蛋白酸钠 120.9~183.1 − −40.7~−43.0 无需有机溶剂，安全隐患低；工艺操作简单，适合工业化生产；不适合负载碱性且易分解的活性物质 [25] 玉米醇溶蛋白-鼠李糖脂 130 <0.4 − [24] 玉米醇溶蛋白-乳清分离蛋白 90~120 0.2~0.3 − [48] 静电逐层
自组装玉米醇溶蛋白-海藻酸钠 372.03 − −6.21 相邻层需带相反电荷；可调节纳米颗粒的界面性质，厚度以及电荷 [49] 玉米醇溶蛋白-葡糖醛甘露聚糖 534±13 − −16.1 [30] 玉米醇溶蛋白-透明质酸 231.2 − −49.3 [50] 喷雾干燥 玉米醇溶蛋白-酪蛋白酸钠 123~136 − −33~−37 仅适用于负载非热敏性活性物质纳米颗粒的制备；生产过程简单，活性物质负载效率较高 [51] 玉米醇溶蛋白-壳聚糖 127.51～154.9 − +40 [52] 电喷雾 玉米醇溶蛋白 160~190 − − 精准控制颗粒的尺寸和分布；能够生成高表面积的核壳结构和多孔结构；可生产高表面积的核壳结构或多孔结构的纳米颗粒；具有非常低的残留溶剂水平、窄粒径分布、高负载能力和最小的生物活性破坏 [37] 玉米醇溶蛋白-藻酸盐 259~543 0.21 − [53] 玉米醇溶蛋白 170~900 − − [38] 大气冷等离子体辅助 玉米醇溶蛋白 120 − − 是一种非热技术；可改变颗粒表面润湿性和附着力而不破坏颗粒内部结构 [36] 微流控 玉米醇溶蛋白 <100 − − 生产的颗粒均一，稳定；可大规模化生产；可有效提高活性物质的生物利用度和靶向释放；生产成本高 [54] 玉米醇溶蛋白-丙二醇海藻酸脂-茶皂苷 264.7 <0.25 − [55] 玉米醇溶蛋白-丙二醇海藻酸盐 361~402 − 24.00~34.47 [56] 牺牲模版 中空玉米醇溶蛋白-芍药苷 50±1.52 − 42.1±0.87 适用中空结构纳米颗粒的制造；以模版为载体可精准控制纳米颗粒的尺寸，结构和性质；合成过程相对简单，适合批量生产 [57] 中空玉米醇溶蛋白 <100 <0.2 − [40] 中空玉米醇溶蛋白-Fe3O4 200 − − [58] 注：“−”表示未报道。 2.1 反溶剂沉淀法
反溶剂沉淀法也称液-液分散法，是液体分散于另一种不混溶的液体中而形成液滴的过程[4]。首先将玉米醇溶蛋白溶解于乙醇溶液，在一定的搅拌速率下向混合体系中加入大量的反溶剂，诱导玉米醇溶蛋白过饱和并沉淀聚集形成颗粒。此过程中的玉米醇溶蛋白浓度、搅拌速率、醇/水比例等因素会影响纳米颗粒特性。葛思彤等[17]在浓度为40 mg/mL的红豆皮多酚和浓度为70%的乙醇下获得粒径为170~200 nm的纳米颗粒。此外，Zhang等[18]研究发现较高的搅拌速率和较低的黄原胶浓度可得到更小粒径且均匀的玉米醇溶蛋白-黄原胶复合颗粒。
反溶剂沉淀法制备的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒具有良好的环境稳定性。包封β-胡萝卜素的茶多酚-玉米醇溶蛋白纳米颗粒的粒径在高温（80 ℃，60 min）和高离子强度（75 mmol/L NaCl）环境下无明显变化[19]。此外，脱氧胆酸钠修饰的玉米醇溶蛋白纳米颗粒在中性pH条件下非常稳定，储存1个月后粒径无明显变化[20]。与其他制备方法相比，反溶剂沉淀法获得的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的粒径通常更小，更有利于细胞吸收[21]。目前，反溶剂沉淀法广泛应用在制药、农业和化妆品行业。该方法操作简单，可实现疏水性活性物质的包封递送。此外，研究发现该方法可灵活控制玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的粒径，形态和物理特性等[22]。然而，反溶剂沉淀过程需要大量的有机溶剂，由于人们对无酒精食品的渴望和去除有机溶剂的巨大成本，该方法在食品的应用不是很广泛。因此，需要一种环境友好、低能耗和无有机溶剂的制造方法来代替。
2.2 pH循环法
pH循环法是基于玉米醇溶蛋白可溶于碱性水溶液（pH=12）的溶解特性[23]，将玉米醇溶蛋白溶液的pH从中性调节至极碱后再调回中性。在pH由碱性变至中性的过程中，玉米醇溶蛋白的溶解度逐渐降低，结合生物大分子自组装行为，形成玉米醇溶蛋白纳米颗粒。pH循环法已被用于制备玉米醇溶蛋白基纳米颗粒包括玉米醇溶蛋白-鼠李糖脂[24]、玉米醇溶蛋白-酪蛋白酸钠[25]和玉米醇溶蛋白-茶皂苷[26]等复合纳米颗粒。pH驱动过程具有环保、节能、无有机溶剂等优点[24]。其中，玉米醇溶蛋白-茶皂苷复合纳米颗粒在pH为5.0~8.0、离子强度为0~150 mmol/L以及80 ℃条件下具备良好的物理稳定性[26]。pH循环形成的玉米醇溶蛋白-乳清蛋白-羟甲基纤维素复合纳米颗粒也具有良好的热稳定性[27]。其他研究获得负载姜黄素的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒分散液呈现透明、橙黄色的光学特征，是开发功能性饮料的有用属性[16]。因此，pH循环法驱动能够以安全、简单的方式制造纳米颗粒且成本低、无需使用有机溶剂。未来，它可能成为功能性食品行业推广应用的有效方案。
2.3 静电逐层自组装法
静电逐层自组装是利用两个或多个带有相反电荷的生物聚合物的静电相互作用，通过逐层吸附的方式组装在带电胶体粒子表面，从而形成纳米颗粒[28]。基于此方法，可对玉米醇溶蛋白表面进行修饰，改变其光学和电学性质，从而更好地运用在材料、生命科学等多学科研究领域。Chen等[29]通过此方法合成了一种具备基因递送功能的玉米醇溶蛋白-海藻酸钠-聚乙基亚胺的复合纳米材料。Da等[30]以玉米醇溶蛋白、葡糖醛甘露聚糖为原料，获得一种可食用且可延长食品的保质期的复合物。静电逐层自组装获得的纳米颗粒的特性通常受到基材、组装环境和层数的影响。徐海星等[31]研究玉米醇溶蛋白-硫酸软骨素-壳聚糖多层纳米颗粒，发现颗粒粒径大小与层数呈线性关系。同时，一些研究报道组装液的温度、pH和离子强度等因素会影响纳米颗粒的特性[32]。然而，纳米颗粒在组装过程易受环境因素影响，且组装过程检测对仪器要求高，使其应用受到限制。因此，如何调控纳米颗粒的组成结构，提高纳米颗粒的稳定性以及降低检测成本是静电逐层自组装技术需解决的难题。
2.4 新兴的方法
除上述的制备方法外，喷雾干燥法和化学法同样适用于实心玉米醇溶蛋白纳米颗粒的制备。但是喷雾干燥法要求原料必须耐高温；而化学法涉及大量的化学试剂可能会产生毒副作用。因此，考虑到纳米颗粒的安全性和稳定性，一些新兴技术如：微流控、电喷雾、大气冷等离子体辅助法等逐步被应用到纳米颗粒的制备。微流控是一种将高压效应与高速冲击和流体动力空化相结合以破坏物体结构的技术[33]。在微流化过程中，待均质化的流体被分成多个高速微流，微流之间相互碰撞产生能量，形成纳米颗粒（图2A）。Ebert等[34]研究表明，微流控法能够快速连续地生产核壳状且粒径为100~120 nm的玉米醇溶蛋白-酪蛋白酸钠颗粒。传统制备方法需高水平的表面活性剂才能形成结构稳定的纳米颗粒，而微流控在高冲击能量下产生均一的颗粒，可减少由表面活性剂引入食品而造成的安全风险。因此，微流控技术在改善食品特性方面具有巨大潜力，未来可能在食品工业推广应用。
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图 2 微流控法（A）、大气冷等离子体辅助法（B）、电喷雾法（C）制备的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒示意图Figure 2. Schematic diagram of zein-based nanoparticles prepared by microfluidic method (A), atmospheric cold plasma-assisted method (B), and electrospray method (C)大气冷等离子体是一种无危害、高效的技术，广泛应用在生物灭菌和颗粒表面改性[35]。大气冷等离子体装置的简单示意图如图2B所示。颗粒表面改性主要由三阶段构成，由电子、离子和自由基等粒子组成的等离子体被激活；其次，这些粒子攻击颗粒表面的共价键，致使共价键断裂；空气中各种活性基团与共价键相互作用导致颗粒表面改性。Dong等[36]研究发现大气冷等离子体技术制备的玉米醇溶蛋白纳米膜的表面亲水性显著增加，接触角从72.85°下降到48.42°，并且机械强度也显著增加。目前，大气冷等离子体技术在应用到玉米醇溶蛋白表面改性的报道很少，后续需要更多的研究来阐述作用机制。
电喷雾技术技术是一种可以制备负载生物活性物质和治疗药物的纳米颗粒的新型技术。电喷雾装置简单示意图如图2C所示。其原理是高压在整个液滴中产生静电力，与液滴表面张力竞争，产生“泰勒”锥形态，这是带电液滴的特征；当电压达到临界值，带电颗粒内部的静电斥力克服表面张力，裂变成电荷较低且尺寸较小的液滴。与传统的纳米颗粒制备方式相比，它满足了纳米粒子生产的可扩展性、可重复性、低成本等潜在需求。Rostamabadi等[37]通过电喷雾技术将β-胡萝卜素封装在玉米醇溶蛋白颗粒，提高了β-胡萝卜素的溶解度和生物利用度。此外，Javan等[38]开发可以片剂形式口服的白藜芦醇-玉米醇溶蛋白纳米颗粒。电喷雾技术被开发出了多种喷射模式，可同时生产粒径不同的纳米颗粒。但其成本极高且结果缺乏可重复性，主要原因是纳米颗粒在制造过程中受到电压、喷涂距离、进料速率等多种关键因素的影响。因此，必须精确控制电喷雾参数符合所需纳米颗粒的理化性质，使其更好地应用到食品和医药领域。
2.5 牺牲模板法
牺牲模板法由于模板本身作为反应物参与壳材料的构造过程，不需要进行模板去除工作，被广泛用于制备中空纳米结构材料[39]。牺牲模板可直接决定所制备的中空结构的形状和尺寸，并最终完全消耗[40]。该方法操作简单，将玉米醇溶蛋白的醇溶液与模板分散液混合反应一段时间后，向混合体系加入大量反溶剂[41]。反应过程涉及两阶段：a. 由于玉米醇溶蛋白的独特溶解性，玉米醇溶蛋白沉积于模板材料表面，形成纳米颗粒；b. 由于模板材料的高水溶性，使得颗粒核心的模板材料会迅速溶解扩散出去，形成中空玉米醇溶蛋白纳米颗粒。Song等[42]以碳酸钠为模板，合成粒径约为315 nm的中空玉米醇溶蛋白-硫酸葡聚糖-壳聚糖复合纳米颗粒，其包封的藏红花素展现出更强的抗氧化活性。此外，Hu等[43]以磷酸钙为模板合成中空玉米醇溶蛋白纳米颗粒，研究发现中空玉米醇溶蛋白粒径比实心玉米醇溶蛋白颗粒大。这一结果可能与模板的类型、用量以及介质的pH有关[44]。因此，如何优化方法使中空玉米醇溶蛋白纳米球的尺寸、球壳的厚度以及壳层的组成和结构均匀可控是未来研究应探索的问题。
3. 刺激响应型玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的响应类型
生物活性物质的释放可以在响应刺激（内源性刺激和外源性刺激）时实现。内源性刺激包括动物细胞内的pH、氧化还原、酶等，外源性刺激包括光、热和超声等。研究发现机体内的生物化学反应会影响内源性刺激的变化，而外源性刺激不受机体生理、病理等因素影响[59]。刺激响应型聚合物体系的基本原理在于，一个特定的刺激可以改变纳米复合材料的结构组成/构象，从而促进负载的活性物质被释放到特定的环境[60]。与人工合成的聚合物相比，天然生物聚合物在应用于刺激响应的聚合物体系中越来越受欢迎。玉米醇溶蛋白已被证明是一种具有良好生物相容性和环境可持续性的天然聚合物材料。图3展示不同刺激响应类型的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒。下文将对不同响应类型的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的理化特性、负载能力和响应能力进行详细介绍。
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图 3 不同刺激响应类型的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒Figure 3. Zein-based nanoparticles of different stimulus-response types3.1 内源性刺激响应的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒
3.1.1 pH响应的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒
人体内各个部位及细胞区室之间的pH存在明显差异。这种差异不仅存在于器官水平，如胃肠道和肿瘤部位，还存在于细胞内不同区室之间，例如溶酶体（pH=4.5~5）和细胞质（pH=7.4）[59]。pH响应性通常是通过嵌入纳米颗粒基质中的特定化学基团的存在来实现的。Yuan等[61]发现玉米醇溶蛋白-硫酸葡聚糖纳米颗粒中的姜黄素的生物可利用性显著高于游离姜黄素，玉米醇溶蛋白和硫酸葡聚糖的存在保护了姜黄素免受胃环境降解的影响。巯基改性壳聚糖修饰的玉米醇溶蛋白纳米颗粒在酸性介质中可有效地抑制辣椒素的释放[62]。此外，Anirudhan等[63]合成一种负载5-氟尿嘧啶和姜黄素的二氧化硅-玉米醇溶蛋白纳米颗粒。研究表明相比正常细胞环境（pH=7.4），纳米颗粒中的活性物质在肝癌细胞环境（pH=5.5）释放速率更快。
3.1.2 酶响应的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒
酶刺激响应纳米颗粒是一种具有特殊响应性的纳米颗粒，其响应能力是通过酶的活性来触发的。酶刺激响应纳米颗粒的设计目的是将药物或其他生物活性分子有效地传递到特定的细胞或组织中。当纳米颗粒与特定的酶相互作用时，酶的活性可以触发纳米颗粒的结构改变或分解，从而释放药物。Luo等[64]制备负载α-生育酚的玉米醇溶蛋白-壳聚糖复合物。研究发现玉米醇溶蛋白的水解物可能吸附到α-生育酚球滴上，从而延缓α-生育酚在胃中的释放。此外，玉米醇溶蛋白纳米颗粒可通过胰蛋白酶反应刺激释放柠檬烯和香芹酚，降低了植物毒素对人类健康产生的影响[65]。Aytac等[66]构建一种由含有游离的天然抗菌剂的酶刺激响应颗粒。纳米颗粒被微生物分泌的酶激活时，能够迅速释放天然抗菌剂抑制食源性致病性菌的数量。
3.1.3 氧化还原响应的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒
氧化还原刺激响应的纳米颗粒是一类能够对氧化还原环境变化做出响应的纳米颗粒材料。这些纳米颗粒具有特殊的结构和组成，使其能够在不同氧化还原环境下发生电荷转移、电子传导或电子释放等反应。Hou等[67]合成一种纳米药物颗粒，紫杉醇药物在高浓度谷胱甘肽环境中迅速释放且副作用显著降低。此外，高水平的谷胱甘肽可以诱导玉米醇溶蛋白纳米颗粒表面多酚涂层的生物降解，进而导致纳米颗粒中的抗癌药物快速释放[68]。Zhao等[69]以3,3’-二硫代二丙酸为中介，将玉米醇溶蛋白与壳聚糖共价连接，制备负载阿维菌素的亲水性纳米颗粒。研究发现阿维菌素在中性条件下从颗粒中缓慢释放，在高浓度谷胱甘肽刺激下迅速释放。因此，基于玉米醇溶蛋白构建的氧化还原敏感纳米颗粒在抗癌药物靶向递送领域具有非常好的应用前景。
3.2 外源性刺激响应的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒
玉米醇溶蛋白基纳米颗粒作为外源性刺激响应的生物活性物质控释系统，具有更精确的远程调控能力，广泛应用于医药领域。纳米颗粒可通过控制外界刺激源的开关以及功率实现生物活性物质释放的开关以及释放速率的控制。因此，本节主要是对光和磁场响应的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒进行总结。
3.2.1 光响应的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒
纳米载体受光刺激产生反应的类型大致分为以下3种[70]：a. 由于光转化为热，材料发生相变，从而产生反应；b. 由于材料见光分解，从而产生反应；c. 由于光照，材料的空间几何结构发生改变，从而产生反应。Mahlumba等[71]合成一种经过偶氮染料修饰的玉米醇溶蛋白光响应纳米颗粒。在紫外光照射下，纳米颗粒结构发生异构化导致免疫球蛋白大量释放。玉米醇溶蛋白基纳米载体也可用于肝细胞癌的体外光动力学治疗[72]。此外，一项研究构建金沉积玉米醇溶蛋白纳米颗粒，可应用于癌症的光热治疗[73]。研究结果表明，纳米颗粒在25 μg治疗剂量和5 min的激光照射下，对癌细胞具有高效杀伤力。
3.2.2 磁响应的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒
在磁场的作用下，金属、超顺次性氧化物等材料的形态和性质会发生变化[74]。利用这些材料独特的性质，许多研究制备出具有磁响应性能的智能纳米粒子，并且这些纳米颗粒在外加磁场的作用下可以将药物快速递送到人体的病理部位。Marín等[75]制备了一种磁性玉米醇溶蛋白基纳米载体，将对乙酰氨基酚作为模型药物进行包封。结果表明，磁铁矿纳米颗粒在没有磁场作用下运行时，它会形成屏障阻止药物通过薄膜，但在外加磁场的作用下，它可以打开药物扩散通道，并且可以通过改变磁场强度，进而精准控制药物的释放百分比。此外，磁性玉米醇溶蛋白基纳米载体可在电磁场作用下特异性吸附软饮料中的阿斯巴甜，快速轻松地测定测试样品中的阿斯巴甜含量[76]。
3.3 多重响应的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒
由于人体是一个较为复杂的生理环境，仅依靠单一刺激响应很难实现活性物质的作用最大化。为了解决这一难题，将两个或两个以上的敏感因素引入到纳米颗粒中，构建出多重刺激响应的纳米颗粒，从而实现纳米颗粒包封物质的更高活性和释放率。目前，多重刺激响应的纳米颗粒已成为递送领域的新发展趋势。表3展示了不同材料与玉米醇溶蛋白复合后形成多重响应纳米颗粒的性质及其响应能力。玉米醇溶蛋白基纳米颗粒能够对多种生物活性物质进行包封，且可以对环境中的多个刺激作出响应，展现出玉米醇溶蛋白基纳米颗粒作为多重响应载体的巨大潜力。然而，由于多重响应型纳米颗粒的刺激响应特性，导致纳米颗粒的设计更加复杂，纳米颗粒的表征手段更加困难。因此，多重响应型纳米颗粒是否会表现出更加优异的响应特性和载药特性还需要更多的研究探索。
表 3 玉米醇溶蛋白和大/小分子复合后纳米颗粒的性质及其多重响应能力Table 3. Properties of nanoparticles after complexation of zein and macro/small molecules and their multiple responsiveness纳米颗粒 递送物质 表征性质 响应类型 响应能力 参考文献 粒径（nm） 包封率（%） 负载率（%） 玉米醇溶蛋白-二氧化硅 茶树精油、蓝莓花青素 163.63±0.55 − − pH、氧化还原 当体系呈酸性时，花青素呈离子形式，其颜色为红色；当pH大于7时，花青素逐渐降解，溶液颜色为棕色；当体系发生氧化反应时，茶树精油被
迅速释放[77] 玉米醇溶蛋白肽-戊二醛 阿维菌素 140~173 55 − pH、光、酶 纳米颗粒处于碱性环境（pH=9）73 h，阿维菌素释放率达68%；在紫外光的照射60 min，纳米颗粒中的阿维菌素仅残留24% [78] 玉米醇溶蛋白-明胶-氧化海藻酸钠-羧甲基壳聚糖 芳樟醇 − 84.56±0.54~
86.02±0.43− pH、光 最外层材料对pH刺激表现出颜色敏感性；随着氧化海藻酸钠的增加，透光率减弱，颜色逐渐呈橙色变化 [79] 玉米醇溶蛋白-黄芪胶 藏红花提取物 95~271 60.89~91.55 3.57~9.52 pH、热、酶 在80°C热水条件下，12.7%的藏红花提取物在5 min内被释放；在pH=1.2介质中的释放率达43.88% [80] 玉米醇溶蛋白-单宁酸-柿子单宁-表没食子酸儿茶素-3-没食子酸酯 阿霉素 80~120.1 85.3±0.4~95.6±0.6 − pH、氧化还原 随着pH的降低，阿霉素累积释放量明显增加，在pH为7.4、6.2、5.0和4.0时，其4 h的释放量分别为 20%、30%、70%和80%；10 mmol/L谷胱甘肽显著提高阿霉素的释放量 [68] 玉米醇溶蛋白-
壳聚糖罗丹明和盐酸阿霉素 200~300 75.3~83.5 − pH、酶 纳米颗粒在含有胰酶的碱性介质中，表现出良好的控释性能，罗丹明和盐酸阿霉素在36 h时累计释放率分别95.4%和91% [81] 注：“−”表示未报道。 4. 刺激响应型玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的应用
4.1 食品智能纳米包装材料的应用
随着纳米技术的不断进步，智能纳米包装逐渐代替传统塑料包装。食品智能包装的主要形式包括3种，分别为新鲜度指示型、时间-温度指示型和气体指示型[82]。食品智能包装具有独特的优势，不但可以控制食品中微生物、食源性病原体数量，还可以对系统中温度、湿度或氧气水平的变化迅速作出反应。玉米醇溶蛋白基纳米颗粒逐渐已纳米传感器的形式应用到智能食品包装系统，来控制食品的质量和安全。Ren等[83]成功制备了含有丁香酚和姜黄素的玉米醇溶蛋白-壳聚糖活性薄膜，姜黄素的负载使薄膜更加智能，薄膜的颜色会随环境pH变化而变化。此外，Li等[84]以玉米醇溶蛋白为外层保护层，以结冷胶-黑米提取物为内层感应层，开发了一种具有颜色指示功能和耐紫外光的双功能双层比色指示膜。总之，玉米醇溶蛋白纳米颗粒在食品智能包装中具有广泛的应用前景，可以提高食品的安全性、品质检测、和信息传递等方面的功能。
4.2 农业生产领域的应用
近年来，纳米技术为可持续农业的发展作出了巨大贡献。纳米技术可以用于改善农作物的生长和产量、优化农业生产过程、提高农产品的质量和安全性等方面。目前，玉米醇溶蛋白基材料在纳米农药系统的研究中取得了巨大进展，它们不仅具有缓释特性，而且可以通过利用一些刺激因子如pH、温度、酶等来促使纳米颗粒对刺激做出反应，释放农药并杀死目标生物。Zhong等[85]利用玉米醇溶蛋白改性介孔二氧化硅作为纳米载体，负载阿维菌素得到纳米农药，此纳米颗粒具有在碱性或酶条件下控释、光稳定性强、杀虫效果显著等优点。此外，Li等[86]将磷酸化玉米醇溶蛋白与羧甲基纤维素-二烯丙基二甲基氯化铵接枝共聚物结合获得多重响应的纳米农药颗粒。该纳米农药颗粒显著提高农药利用率，且对环境友好，可通过调节单体比例和pH响应智能控制农药释放，具有较高的工业化前景。总之，玉米醇溶蛋白纳米载体在农业生产领域具有广阔的应用前景。通过将玉米醇溶蛋白与纳米载体结合，可以提高农药和肥料的稳定性和效果，减少农业生产中的资源浪费和环境污染。然而，目前对于玉米醇溶蛋白纳米载体的研究还比较有限，需要进一步深入研究其制备方法、性质和应用效果，以实现其在农业生产中的广泛应用。
4.3 纳米医学领域中的应用
纳米颗粒作为药物输送的载体，可以在pH、温度或氧化还原等刺激下将药物输送到人体特定部位。在这方面，植物蛋白由于其良好的性质即无毒性、生物可降解性，可作为天然原料用于制备纳米颗粒。近年来，玉米醇溶蛋白由于它独特的自组装特性而引起了制药和生物医学领域的广泛关注，且作为纳米载体应用于控释药物的研究取得了巨大进展。Zhu等[87]合成负载吲哚美辛的沸石型咪唑盐骨架-8-琥珀酰化玉米醇溶蛋白纳米颗粒，在含有胰酶或者中性环境下可迅速释放药物。此外，Lee等[88]制备靶向递送紫杉醇至前列腺癌的玉米醇溶蛋白-壳聚糖纳米颗粒，紫杉醇在模拟肿瘤微环境（pH=6.8、10 mmol/L谷胱甘肽）中释放速率显著提高。因此，基于玉米醇溶蛋白构建的多重响应纳米颗粒在药物递送领域也具有非常好的应用前景。然而，目前玉米醇溶蛋白纳米颗粒在医学领域的研究还处于初级阶段，存在一些挑战和限制。例如，玉米醇溶蛋白纳米载体的制备方法和性质调控还需要进一步优化和探索，以实现更好的药物传递效果。此外，纳米颗粒的稳定性、毒性和生物安全性等问题也需要进一步研究和评估。
5. 结论与展望
刺激响应玉米醇溶蛋白基纳米颗粒可通过pH循环法、反溶剂沉淀法和静电逐层自组装等方法制备，但是考虑到环境友好性和安全性，一些新兴技术如：微流控、电喷雾、大气冷等离子体辅助等方法逐步代替这些传统的制备方法。通过与其他材料复合，可以构建具有酶、光、pH、温度等刺激响应功能的玉米醇溶蛋白基纳米载体系统。这种系统可以应用于对环境因素较敏感的生物活性物质的包封荷载中。相比传统的纳米颗粒，刺激响应玉米醇溶蛋白基纳米颗粒能最大限度地实现生物活性物质的控制释放，并提高生物活性物质的利用率和稳定性。
基于玉米醇溶蛋白构建的刺激响应纳米载体在食品智能包装、医学和农业领域展现出独特的优势。但是，刺激响应纳米载体在农药领域的研究还处于基础阶段，距离商业化还有一定距离。因此，要实现刺激响应纳米颗粒的商业化应用，必须进一步明确纳米农药的理化性质、环境因素和生物效应之间的相互关系，并对其进行进一步改进和研究。在未来的研究中，刺激响应玉米醇溶蛋白基纳米材料应用于食品包装和制药产业之前应开展毒理学实验，评估其对人体健康影响的程度。此外，更多的研究应该投入到多刺激（双重刺激、三重刺激等）响应纳米颗粒的研发，以及如何将纳米颗粒的多重响应特性和纳米颗粒的靶向递送进行结合还有待进一步探索。
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图 1 α-玉米醇溶蛋白的3D结构图
注：A. 圆柱；B. 带状；C. 发夹；D. 超螺旋；E. 模型示意图。
Figure 1. 3D structure of α-zein
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图 2 微流控法（A）、大气冷等离子体辅助法（B）、电喷雾法（C）制备的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒示意图
Figure 2. Schematic diagram of zein-based nanoparticles prepared by microfluidic method (A), atmospheric cold plasma-assisted method (B), and electrospray method (C)
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图 3 不同刺激响应类型的玉米醇溶蛋白基纳米颗粒
Figure 3. Zein-based nanoparticles of different stimulus-response types
表 2 刺激响应型玉米醇溶蛋白基纳米颗粒的不同制备方法
Table 2 Different preparations of stimulus-responsive zein-based nanoparticles
制备方法 纳米颗粒 粒径（nm） 分散性指数 表面电位（mV） 特点 参考文献 反溶剂沉淀 玉米醇溶蛋白 420 0.225 −32.7 易控制颗粒粒径大小；生物活性物质高度分散：有机溶剂残留；生产过程控制困难；需加入稳定剂 [45] 玉米醇溶蛋白-硫酸软骨素 148 0.2 −38.1 [46] 玉米醇溶蛋白-透明质酸钠 152.3 0.122 −29.8 [47] pH循环 玉米醇溶蛋白-酪蛋白酸钠 120.9~183.1 − −40.7~−43.0 无需有机溶剂，安全隐患低；工艺操作简单，适合工业化生产；不适合负载碱性且易分解的活性物质 [25] 玉米醇溶蛋白-鼠李糖脂 130 <0.4 − [24] 玉米醇溶蛋白-乳清分离蛋白 90~120 0.2~0.3 − [48] 静电逐层
自组装玉米醇溶蛋白-海藻酸钠 372.03 − −6.21 相邻层需带相反电荷；可调节纳米颗粒的界面性质，厚度以及电荷 [49] 玉米醇溶蛋白-葡糖醛甘露聚糖 534±13 − −16.1 [30] 玉米醇溶蛋白-透明质酸 231.2 − −49.3 [50] 喷雾干燥 玉米醇溶蛋白-酪蛋白酸钠 123~136 − −33~−37 仅适用于负载非热敏性活性物质纳米颗粒的制备；生产过程简单，活性物质负载效率较高 [51] 玉米醇溶蛋白-壳聚糖 127.51～154.9 − +40 [52] 电喷雾 玉米醇溶蛋白 160~190 − − 精准控制颗粒的尺寸和分布；能够生成高表面积的核壳结构和多孔结构；可生产高表面积的核壳结构或多孔结构的纳米颗粒；具有非常低的残留溶剂水平、窄粒径分布、高负载能力和最小的生物活性破坏 [37] 玉米醇溶蛋白-藻酸盐 259~543 0.21 − [53] 玉米醇溶蛋白 170~900 − − [38] 大气冷等离子体辅助 玉米醇溶蛋白 120 − − 是一种非热技术；可改变颗粒表面润湿性和附着力而不破坏颗粒内部结构 [36] 微流控 玉米醇溶蛋白 <100 − − 生产的颗粒均一，稳定；可大规模化生产；可有效提高活性物质的生物利用度和靶向释放；生产成本高 [54] 玉米醇溶蛋白-丙二醇海藻酸脂-茶皂苷 264.7 <0.25 − [55] 玉米醇溶蛋白-丙二醇海藻酸盐 361~402 − 24.00~34.47 [56] 牺牲模版 中空玉米醇溶蛋白-芍药苷 50±1.52 − 42.1±0.87 适用中空结构纳米颗粒的制造；以模版为载体可精准控制纳米颗粒的尺寸，结构和性质；合成过程相对简单，适合批量生产 [57] 中空玉米醇溶蛋白 <100 <0.2 − [40] 中空玉米醇溶蛋白-Fe3O4 200 − − [58] 注：“−”表示未报道。 
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表 3 玉米醇溶蛋白和大/小分子复合后纳米颗粒的性质及其多重响应能力
Table 3 Properties of nanoparticles after complexation of zein and macro/small molecules and their multiple responsiveness
纳米颗粒 递送物质 表征性质 响应类型 响应能力 参考文献 粒径（nm） 包封率（%） 负载率（%） 玉米醇溶蛋白-二氧化硅 茶树精油、蓝莓花青素 163.63±0.55 − − pH、氧化还原 当体系呈酸性时，花青素呈离子形式，其颜色为红色；当pH大于7时，花青素逐渐降解，溶液颜色为棕色；当体系发生氧化反应时，茶树精油被
迅速释放[77] 玉米醇溶蛋白肽-戊二醛 阿维菌素 140~173 55 − pH、光、酶 纳米颗粒处于碱性环境（pH=9）73 h，阿维菌素释放率达68%；在紫外光的照射60 min，纳米颗粒中的阿维菌素仅残留24% [78] 玉米醇溶蛋白-明胶-氧化海藻酸钠-羧甲基壳聚糖 芳樟醇 − 84.56±0.54~
86.02±0.43− pH、光 最外层材料对pH刺激表现出颜色敏感性；随着氧化海藻酸钠的增加，透光率减弱，颜色逐渐呈橙色变化 [79] 玉米醇溶蛋白-黄芪胶 藏红花提取物 95~271 60.89~91.55 3.57~9.52 pH、热、酶 在80°C热水条件下，12.7%的藏红花提取物在5 min内被释放；在pH=1.2介质中的释放率达43.88% [80] 玉米醇溶蛋白-单宁酸-柿子单宁-表没食子酸儿茶素-3-没食子酸酯 阿霉素 80~120.1 85.3±0.4~95.6±0.6 − pH、氧化还原 随着pH的降低，阿霉素累积释放量明显增加，在pH为7.4、6.2、5.0和4.0时，其4 h的释放量分别为 20%、30%、70%和80%；10 mmol/L谷胱甘肽显著提高阿霉素的释放量 [68] 玉米醇溶蛋白-
壳聚糖罗丹明和盐酸阿霉素 200~300 75.3~83.5 − pH、酶 纳米颗粒在含有胰酶的碱性介质中，表现出良好的控释性能，罗丹明和盐酸阿霉素在36 h时累计释放率分别95.4%和91% [81] 注：“−”表示未报道。
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