Research Progress of Anti-lung Cancer Effect of Quercetin in Vitro
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摘要: 槲皮素是一个含有邻二酚羟基和间二酚羟基的黄酮醇类化合物。为了探析槲皮素体外抗肺癌现状，本文通过国内知网、万方，输入“槲皮素”、“肺癌”、“槲皮素衍生物”等，国外SpringerLink、PubMed数据库查阅了“lung cancer”、“ quercetin”、“quercetin derivative”等主题词，检索了近年槲皮素及其衍生物在抗肺癌方面研究的相关数据，综述了其新制剂、衍生物和作用机制。槲皮素抗肺癌新制剂有纳米粒、纳米乳、纳米胶束、脂质体和其他制剂。从已合成的120余个槲皮素衍生物中发现了11个对肺癌作用强于槲皮素的化学成分。通过诱导细胞凋亡、抑制酶的活性、阻滞细胞周期、逆转肿瘤耐药性等作用发挥抗肺癌作用，以期为槲皮素及其衍生物在肺癌方面研究开发利用提供依据。Abstract: Quercetin is a flavonol compound containing o-diphenol hydroxyl and resorcinol hydroxyl. In order to analyze the current status of quercetin in vitro anti-lung cancer, this article uses domestic Knowledge Network, Wanfang, foreign SpringerLink and PubMed databases, entered the subject terms “quercetin”, “quercetin derivative”, “lung cancer”, and then searched for quercetin’s anti-lung cancer in recent years. Retrieving the relevant data on the research of quercetin and its derivatives in anti-lung cancer in recent years, review of its new preparations, derivatives and mechanism of action. The new anti-lung cancer preparations of quercetin include nanoparticles, nanoemulsions, nanomicelles, liposomes and other preparations. From more than 120 quercetin derivatives that have been synthesized, 11 compounds with stronger effects on lung cancer than quercetin are found. Quercetin and its derivative play an anti-lung cancer effect by inducing cell apoptosis, inhibiting enzyme activity, blocking cell cycle, and reversing tumor drug resistance. It could provide a basis for the research, development and utilization of quercetin and its derivatives in lung cancer.
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Keywords:
- quercetin /
- anti-lung cancer in vitro /
- quercetin derivatives /
- mechanism
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据2021年美国癌症学会统计显示，在全球癌症致死患者中，肺癌死亡率排名第一，占癌症死亡患者的22%，是目前对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。现有的肺癌治疗方法中，二次治疗死亡风险高，治疗效果欠佳，随着人们健康意识不断提高，预防治疗越来越受到大众的重视[1-2]。
槲皮素是一种黄酮醇类天然产物，广泛存在于山姜等植物的花、叶、果实、根茎中和各种蔬菜水果中，实验研究表明槲皮素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降血糖、减肥、降压、抗抑郁等作用。其结构为3,3',4',5,7-五羟基黄酮[3-4]。目前合成的槲皮素衍生物，均为在其结构的A环的5、6、7、8位，和B环的3'、4'、5'位，C环的3、4与不同取代基通过化学反应合成的产物。结构详见图1。
本文通过国外SpringerLink、PubMed，国内知网等数据库，输入标题或摘要为“quercetin”、“quercetin derivative”、“cancer”、“lung cancer”等字词，检索了国内外近十年关于槲皮素及衍生物的抗癌和抗肺癌研究。结果显示标题或摘要含槲皮素和癌症的文章1780篇，见图2。标题或摘要含槲皮素和肺癌的文章51篇，见图3。标题或摘要含槲皮素衍生物和癌症的文章9篇，标题或摘要含槲皮素衍生物和肺癌的文章0篇。文献数据表明，近十年来专家围绕槲皮素在抗癌方面的作用、作用机制和制剂做了大量研究；研究显示，槲皮素具有广谱地抗肿瘤作用，对肺癌也表现出较好的防治作用[5]，但对槲皮素及其衍生物研究不够深入和全面，尤其是槲皮素衍生物抗肺癌研究非常少；研究还显示，槲皮素主要存在溶解度低、稳定性差、生物利用度不高、半衰期短等缺陷，这些问题限制了其临床应用[6]。近年国内外学者以改善槲皮素溶解性能，提高生物利用度为目标，以槲皮素、芦丁为先导化合物，通过结构修饰，合成了许多槲皮素衍生物，经活性筛选，这些衍生物也显示了较好的抗肿瘤作用，部分还显示了较好的抗肺癌作用[7]。此外，针对槲皮素水溶性较差，还研究了各种槲皮素新制剂。
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图 2 标题或摘要含槲皮素和癌症的文章数量Figure 2. Number of articles with quercetin and cancer in the title or abstract![]()
图 3 标题或摘要含槲皮素和肺癌的文章数量Figure 3. Number of articles with quercetin and lung cancer in the title or abstract基于槲皮素及衍生物在抗肺癌方面研究较少，并且存在水溶性差、生物利用度低等不足，本文从槲皮素抗肺癌新制剂、抗肺癌的槲皮素衍生物和槲皮素及衍生物抗肺癌作用机制三方面进行了收集整理，以期能为槲皮素在肺癌方面的研究提供思路方法[6-7]。
1. 槲皮素抗肺癌新制剂研究
槲皮素结构为平面型分子，分子中含有多酚羟基，存在水溶性差等问题。为了解决这些问题，经过药物专家实验性研究，将槲皮素包封于纳米级的各种材料中，制成纳米粒[8-12]、脂质体[13]、纳米乳等新剂型，不但增加了载药量，还克服了溶解性差、生物利用度低等不足，从而改善了槲皮素的体外治疗效果，值得进一步推广用于临床研究，为开发研究新药提供基础。
1.1 纳米粒制剂
固体脂质纳米粒是由多种类脂材料混合制成的固体颗粒，药物包裹在这种材料中，可增加药物稳定性，改善药物溶解性能，且这种颗粒制备较简便，具有缓控释作用，可用于静脉注射或局部给药达到靶向定位释放药物。
Wang[14]利用反溶剂法制备成槲皮素银杏淀粉纳米颗粒，结果显示与普通淀粉纳米粒相比较，其粒径均匀、载药量高、生物相容性良好，口服无毒副作用。刘康[15]将槲皮素与油酰壳聚糖共同制成油酰壳聚糖纳米粒，结果表明这种纳米颗粒不仅具有分散均匀、无毒性、缓释作用，而且还具有肺部血药浓度高、药物半衰期长、亲和力和载药量高的特点。Wang等[16]制备了西妥昔单抗壳聚糖纳米粒子（Cet-CTS NPs），研究表明粒径为290 nm的纳米粒可持续释放紫杉醇（PTX）和槲皮素（QUE），载有PTX和QUE的靶向Cet-CTS NP还能抑制对PTX产生耐药性的A549/肿瘤生长。载有PLGA-PEG纳米粒子的新型吉非替尼和槲皮素共递送系统，经过对药物的细胞毒性等进行评估，发现该系统具有包封率高、释药可持续时间长、药物对肺组织亲和力强、肿瘤抑制率高等特点。银杏淀粉纳米颗粒、油酰壳聚糖、西妥昔单抗壳聚糖纳米粒子（Cet-CTS NPs）是一种较好的制备槲皮素纳米粒制剂的载体材料，纳米粒制剂穿透力强，载药量高，靶向性强，较好的粒径范围为50～200 nm，近年研究的热点为纳米粒的表面修饰，在其中加入磁性材料，可通过磁场导向作用将药物导向靶区。
1.2 纳米乳剂
纳米乳是将药物分散在由水或油中，在表面活性剂的作用下，自发形成粒径为1～100 nm的热力学稳定透明或半透明均相分散体系，具有工艺制备简单、缓释靶向作用，可提高药物生物利用度等优点。Arbain等[17]以棕榈油酯/蓖麻油酸作为油相，应用高能乳化法制成载有槲皮素的水包油（O/W）型的纳米乳剂，结果表明该制剂可持续释药48 h，具有载药量高，稳定性好，对A549肺癌细胞毒性选择性高的特点。Arbain等[18]运用低能和高能乳化法制备的槲皮素的棕榈基纳米乳剂制剂，结果表明制剂液滴大小一致、稳定性好、良好的粘度和电导率，可作为槲皮素纳米乳剂的载药系统，制成制剂用于肺癌的治疗。纳米乳剂制备成分相对较低，具有选择性高等特点，可作为槲皮素治疗肺癌有效载体材料，开发用于临床，但具体制备参数需要进一步研究。
1.3 脂质体
用亲水性材料如聚乙二醇进行表面修饰制备成纳米脂质体，静脉注射制剂兼具“长循环”和“隐形”或“立体稳定”的特点，可减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬、提高药物靶向性、阻碍血液蛋白质成分与磷脂等的结合、延长体内循环时间等具有重要作用。纳米脂质体还能改善生物大分子药物的口服吸收以及其他给药途径吸收，提高生物利用度。
袁志平[19]利用旋转蒸发法制备的脂质体槲皮素（Q-PEGL），结果显示被脂质体包封后的槲皮素对Lewis肺癌LL/2抗肿瘤细胞的抑制作用随着剂量增加而增加，其水溶性、靶向性增加，抗肿瘤作用增强。Riaz等[20]用膜水化法制备成不同T7肽密度的槲皮素的T7表面功能化脂质体（T7-QR-lip），研究显示该脂质体体外对肺癌细胞具有靶向作用，可加速肿瘤细胞凋亡，增强细胞毒活性，阻滞细胞停滞，在肺癌治疗递送系统方面具有较好的开发前景。Zhou等[21]用薄膜水化法制备了三批包含槲皮素（QCT）二硬脂酰-L-α-磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-RGD-脂质体（[DSPE] -PEG2000-RGD-LPs/QCT）的RGD修饰的纳米脂质体，结果显示该系统对A549肿瘤小鼠具有较好的靶向释药活性，可用于癌症组织的有孔脉管系统药物递送治疗。Li等[22]用轴电喷涂技术制备了新型槲皮素负载微粒（QM）。结果表明与槲皮素原料药体外抗肺癌A549细胞活性进行了比较，具有释药速度快，对肺癌A549细胞抑制作用较强，阻滞细胞迁移，使肿瘤细胞停留在G0/G1期等优点。由此可见将槲皮素包封在不同的脂质体材料中，制备成各种脂质体复合物，具有良好的稳定性、安全性和生物利用度高等有点，该种材料还能掩盖药物的不良气味，是一种较理想的载体材料，在食品药品行业越来越被大家关注。
1.4 纳米胶束
将药物包封在具有亲水性外壳及疏水性内核的胶束中，适合于携带不同性质的药物，亲水性的外壳不仅具备“隐形”的特点，还有缓控释作用。基于肿瘤微环境（TME）中高浓度的谷胱甘肽（GSH）可能会破坏3,3'-二硫代二丙酸（DA）中的二硫键（SS），Wang等[23]选择DA连接疏水性片段（槲皮素，Que）和oHA，通过1H NMR合成了槲皮素-二硫代二丙酸-低聚透明质酸-甘露糖-阿魏酸（Que-S-S-oHA-Man-FA；QHMF），经过自动组装制成粒径小，稳定性好的胶束，对A549细胞还具有良好的细胞渗透性和细胞毒性。槲皮素纳米胶束对治疗肺癌不仅具有缓控释作用，还具有减轻药物的毒副作用，能穿透肿瘤部位的毛细血管壁进入肿瘤组织，在肿瘤细胞局部释放药物，药物浓度增加，抗肿瘤作用增强。作为基因药物载体材料，纳米胶束具有抵御核酸酶的能力。
1.5 其它制剂
Xu等[24]应用多孔有机聚合物（POP）与乙缩醛缩合链接得到乙缩醛连接的多孔有机聚合物（HCTP-MA）。结果显示该系统具有载药量高，酸性pH具有控释作用，增强槲皮素对肺癌的治疗效果。Lakshmi等[25]研究了槲皮素-Ru（II）复合物（Quercetin-Ru（II））对非小细胞肺癌细胞系（A549）以及肺正常细胞（WI-38）的细胞毒活性。结果表明复合物以最低浓度（10~30 µmol/L）对A549细胞产生了明显的细胞毒性。Lakshmi等[26]用一锅回流反应合成了钌-槲皮素共轭纳米簇（Ru-QC NCs）。发现Ru-QC NCs对A549细胞具有显著的细胞毒性（水平为20~50 μg/mL−1），其作用机制值得进一步研究。Lakshmi等[27]在碱性条件下反应制备成槲皮素介导的金纳米簇（Qu-GNC）。结果表明该纳米簇粒径大小均一、稳定，对A549细胞具有高毒性，在抗癌和生物成像纳米材料方面应用前景较好。以上这些槲皮素新制剂值得进一步研究。
鉴于槲皮素具有广谱的抗肿瘤作用，药理作用广泛的优点和生物利用度低的缺点，国内外学者根据槲皮素的结构特点，在其结构中A环的5、6、7、8位，B环的3'、4'、5'位，C环的3、4位，利用取代反应、醚化反应、酯化反应、配位反应，引入甲基、烯丙基、异戊烯基、金属离子、利用7、8位成环改变其骨架等，半合成了许多化合物，结构修饰点详见图1，这些槲皮素衍生物脂溶性增加，细胞膜穿透能力增强，生物利用度提高，活性增强，本文从这些合成或提取分离的化合物中，筛选出11个具有抗肺癌活性的槲皮素衍生物，其结构详见图4。
郭中原等[28]以槲皮素为原料，通过乙酰基和MOM反应，经克莱森重排反应，引入烯丙基，分别得到衍生物1（7-烯丙基-3,5,3',4'-四乙酰氧基黄酮）和2（5-羟基-6-烯丙基-3,7,3',4'-四甲醚基黄酮），经活性筛选，发现这两个衍生物对抗A549肺癌细胞的IC50浓度均为10 μmol/L−1。研究表明槲皮素羟基经乙酰基保护，8位引入烯丙基，抗肺癌活性降低，但活性强于槲皮素，直接在槲皮素8位引入取代基，则活性与槲皮素相当；经MOM保护，6位引入烯丙基，活性增强，5位引入烯丙基，则活性消失；直接在槲皮素6位引入烯丙基时,无抑制活性。表明3,5,7,3',4'五羟基取代影响其抗肺癌作用，7位羟基氢取代与否决定其是否具有抗肺癌活性，取代基的种类和碳原子数的多少决定其抗肺癌作用的强弱。7、8位引入取代基，抗肺癌活性降低；单纯在8位引入取代基对抗肺癌活性影响不大；7位羟基氢取代，在6位引入取代基，抗癌活性增强；5、7位羟基取代氢，抗肺癌活性消失。
从小构树叶的乙醇浸膏中分离鉴定的衍生物3对A549细胞表现出较好活性，其ED50值为7.77 μg/mL−1[29]。结构中7位取代与8位形成五元的呋喃环。贾景景等[30]用槲皮素与异戊烯基发生烯烃基化反应，经分离鉴定获得衍生物4、5，并测定两个化合物半数抑制浓度IC50值分别为15.23和8.92 μmol/L−1。对肺癌A549肿瘤细胞的抑制率分别为73.66%±2.23%和76.87%±1.35%，具有明显的抗增值能力。表明7,3'二取代异戊烯基活性强于3',4'二取代产物。研究还表明3,7,3',4'四取代与3,7,3'三取代活性相当，抑制率较二取代低。衍生物6（3',4',5,7-O-四甲基槲皮素）抗人肺癌DMS-114细胞增殖的活性远高于槲皮素[31]。王恩霞[32]体外研究表明，衍生物7（7-O-香叶基槲皮素）较槲皮素，具有良好的溶解性和抗增殖能力，对A549和NCI-H1975肺癌细胞作用24 h后，IC50分别为（28.58±4.65）和（24.98±3.01）μmol/L。Escobar等[33]用槲皮素和柠檬醛发生缩合反应，合成了3,5,3',4'-四羟基7，8位吡喃型槲皮素衍生物8，经测试该化合物对肺癌A549细胞半数抑制浓度IC50为0.022 μmol/L−1，是一个具有显著地抗肺癌活性的新药，值得进一步用于临床研究。衍生物9（槲皮素锌配合物）、10（槲皮素铜配合物）、11（槲皮素镍配合物）对A549细胞也显示了不同抗增殖作用，衍生物10能促进A549 cells凋亡[34-35]。衍生物1到11结构详见图4。
分析比较这些具有抗肺癌的槲皮素衍生物的结构、半数有效浓度（ED50）和半数抑制浓度（IC50），结果显示槲皮素衍生物抗肺癌作用强弱与取代基的位置和取代基碳原子数多少及7、8位是否成环有关。一般为7位取代>4'位取代>其他取代位置>无取代槲皮素；在7位取代基团中，抗肺癌活性强弱顺序为：7位取代与8位成环（六元环>五元环）>异戊烯基取代>烯丙基>甲基；另外槲皮素铜配合物除对体外肺癌细胞具有抑制作用外，对人体肺癌细胞还具有诱导其凋亡作用。
2. 槲皮素及衍生物体外抗肺癌活性研究
肺癌是原发于气管、支气管和肺的恶性肿瘤。分为小细胞癌和大细胞癌两种类型。具有死亡率较高、易发生耐药等特点。通过研究发现槲皮素及其衍生物对肺癌细胞具有抑制增长和加速凋亡等作用，其作用机制如下。
2.1 诱导肺癌细胞凋亡
2.1.1 影响基因、蛋白表达，促进细胞凋亡
基因蛋白是调控肿瘤细胞生长、凋亡很重要的因素之一，通常促凋亡基因蛋白可加速肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖，抗凋亡基因蛋白可抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤增殖。因此可以根据血液中基因蛋白表达的变化，可推测肿瘤细胞的凋亡情况。
刘伟[36]研究表明奥希替尼和槲皮素联合用药，与单一用药、空白对照组相比，联合用药后，血液中的抗凋亡p-Akt及Bcl-2蛋白明显减少，促凋亡Bax蛋白显著增加，肺癌H1975细胞凋亡作用加速。表明其抗癌作用机制为抑制抗凋亡基因蛋白p-Akt。苏珊等[37]研究结果显示槲皮素可浓度依赖性的加速人非小肺癌细胞H446凋亡，其作用机制为抑制抗凋亡蛋白BCL-2产生。袁玫等[38]研究表明槲皮素可明显升高促凋亡基因蛋白Caspase-3浓度、增强多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）活性，抑制抗凋亡蛋白NF-κB的表达，诱导细胞凋亡。
刘涛等[39]研究发现随着槲皮素可浓度依赖性的增加促凋亡蛋白P53和Bax，减少Bcl-2蛋白，促进肺癌细胞凋亡。其抗肿瘤作用机制以调控血液中Bax、p53和Bcl-2等蛋白有关。Wang等[40]研究结果显示，槲皮素可浓度依赖性的作用于肿瘤细胞，使细胞中miR-16-5p蛋白减少、WEE1蛋白增加，从而使非小细胞肺癌（NSCLC）的抗辐射能力增强。Chuang等[41]研究显示，槲皮素与曲古菌素A（TSA）联合应用，血液中的p300蛋白增加，加速H1299细胞凋亡。徐晓等[42]研究结果显示，槲皮素可通过抑制Survivin蛋白生成，有效抑制人肺癌细胞株A-549细胞增值，加速细胞凋亡和坏死。其作用通过抑制蛋白Survivin的产生。
张隽等[43]研究结果显示，与对照组比较，槲皮素可抑制VEGF、MMP-2蛋白，使其生成减少，使AI生成增加，从而抑制肿瘤细胞增重，其作用机制为抑制VEGF和MMP-2蛋白有关。王恩霞[32]研究表明，槲皮素衍生物7-0-香叶基槲皮素可浓度依赖性的抑制肺癌细胞A549和NCI-H1975的细胞，使血液中抗凋亡蛋白Bax、cleaved-PARP、p62减少，促凋亡蛋白pro-caspase3、Bcl-2、LC3-II和Beclinl明显增加，从而加速细胞皱缩凋亡。王玉波等[44]研究发现，槲皮素（QUE）在高氧条件下或浓度为10 μg/mL时，血液中P-gp及survivin蛋白含量减少，可增强顺铂抗肺癌A549细胞的作用, 表明其作用机制为抑制抗基因蛋白P-gp和survivin有关。
赵存玲等[45]研究槲皮素结果显示，随着槲皮素浓度增加，可作用于肺癌H3122细胞，使抗凋亡蛋白EGF、HGF、Fibronactin、Vimentin分泌减少，促凋亡蛋白E-cadherin mRNA、ZO-1蛋白含量增加，从而使肿瘤细胞增殖减慢，加速其凋亡。姜益等[46]研究结果显示，槲皮素可通过促进E-cadherin蛋白生成增加，抑制N-cadherin、Vimentin蛋白，使其生成减少，从而抑制TGF-β诱导的人肺癌A549细胞增殖，延缓肿瘤细胞增长。Li等[47]研究表明，浓度为200 μg/mL槲皮素，可影响肿瘤凋亡基因p53，Bax和Fas，Bax/Bcl-2的比例，诱导肿瘤细胞凋亡。
2.1.2 影响细胞信号转导，加速细胞凋亡
肿瘤细胞生长、分化、凋亡是一个动态平衡过程，是一个在各种因子参与下发生信号传导有序变化的过程，药物可通过影响传导的各种因子，阻断或加速信号传导，从而影响肿瘤细胞增殖或凋亡，达到抗肿瘤的作用。
王静等[48]研究显示，槲皮素可通过Stat3/Mcl-1途径介导，使Stat3蛋白的活化能力降低，凋亡相关蛋白Mcl-1减少，从而加速肿瘤细胞凋亡。Zhuang[49]分析研究发现，鹤蟾片（HCT）中的槲皮素可通过调控MAPK和PI3K-Akt途径，诱导肺癌细胞凋亡。研究表明Src（致癌基因）与非小细胞肺癌（NSCLC）的形成密切相关。Dong等[50]研究发现槲皮素在体内外对Src均有抑制作用，使其生成减少，阻止Fn14/NF-κB信号传导，从而肿瘤细胞增值速度减慢。文兰香等[51]研究表明，槲皮素用药48 h后，随着浓度的增加，血液中促凋亡蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、beclin-1、p-AMPK/AMPK增加，抗凋亡蛋白p-mTOR/mTOR、p-S6K/S6K蛋白降低，对A549细胞增殖抑制作用增强。其作用机制为诱导肺癌A549细胞经过AMPK/mTOR通路产生自噬作用。李华洋等[52]研究表明，随着槲皮素剂量的增加，可通过阻滞STAT3信号通路，使A549细胞的运动速度、与正常细胞的亲和力降低，从而增强抑制A549细胞的作用，还可显著降低血液中STAT3和p-STAT3蛋白。黄震洲等[53-54]研究表明槲皮素可通过阻滞EGFR-Ras-Raf-MEK/ERK1/2信号通路，减缓细胞周期发展，从而加速细胞凋亡。Wu等[55]研究表明槲皮素等五种化合物可下调TLR4/NF-κB信号通路，阻止镍对癌细胞促进作用，抑制Ni诱导A549肿瘤细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-10的分泌，减少TLR4和Myd88的mRNA和蛋白水平，加速肿瘤细胞凋亡。
2.2 抑制酶的活性，加速细胞凋亡
生物酶是肿瘤细胞发生增殖、浸袭和转移的重要物质。MMPs（基质金属蛋白酶）是一种促进细胞增殖、迁移和分化，并在血管生成、组织修复中发挥重要作用的蛋白质水解酶，它在血液中表达升高，意示着肿瘤细胞的增值和转移[56-57]。Kong等[58]研究显示，血清中MMP-9含量增高，是临床诊断为肺癌的重要指标之一。赵欣等[59]研究表明槲皮素可浓度依赖性的与基质金属蛋白酶9（MMP-9）活性中心结合，使其活性降低，促肿瘤细胞穿过人工基底膜的能力降低，从而阻止肺癌A549细胞分化生长、转移。
2.3 阻滞细胞周期
肿瘤细胞的增殖过程主要包括四个期，根据各期肿瘤细胞数量的变化，可判定细胞的增殖情况。王恩霞[32]发现化合物7可将A549和NCI-H1975两种肺癌细胞阻滞在G0/G1期，且作用强于槲皮素。徐晓等[42]研究发现槲皮素可阻滞A-549细胞增殖，使其停滞在G2/M期。张隽等[43]也发现槲皮素可将肺癌A549细胞阻止在G0/G1期。刘涛等[39]和徐晓等[42]研究表明可阻滞H446细胞，使其延缓至G2/M期。表明槲皮素及其衍生物可通过抑制各种肺癌细胞增殖周期，阻止细胞分裂，达到抗肿瘤作用。
2.4 其他作用
郭中原等[28]、贾景景等[30]研究发现槲皮素衍生物1、2、4、5对肿瘤细胞A549等具有较显著的抗增殖活性作用。Albrecht等[60]研究结果显示，口服槲皮素可延缓肺腺癌出现，增加正常细胞重量，其机制值得进一步研究。槲皮素与传统抗肿瘤药联合应用，可逆转肿瘤耐药性发生，增强抗肿瘤药治疗效果。Zhan等[61]体外研究表明，槲皮素可增加肺癌A549细胞对抗癌药顺铂（DDP）和长春新碱（VCR）的敏感性，降低肿瘤细胞对两个药物的耐药性，从而增强抗肿瘤作用。Wang等[62]研究表明槲皮素（QUE）可降低肺癌A549细胞对天然抗肿瘤药物紫杉醇的耐药性，提高紫杉醇抗肿瘤的效果。应该来说，槲皮素与临床常用抗癌药联合应用，可延缓药物耐药性发生，减轻药物不良反应，为肺癌患者带来福音，值得期待。
3. 展望
槲皮素是一个天然易得的原料，在抗肺癌方面值得进一步研究，但目前槲皮素及衍生物抗肺癌的研究主要停留在体外，体内临床研究相对较少；在抗肺癌新制剂方面，槲皮素新制剂研究较多，槲皮素衍生物制剂研究较少，在已经研究的各种槲皮素新制剂之间，缺少各种新制剂对载药量、释药速度、生物利用度等的对比研究。
本文总结的11个抗肺癌槲皮素衍生物，在抗肺癌方面，体外研究表明均强于槲皮素。其中化合物5、7、8、10值得进一步研究，尤其是化合物8，7、8位成吡喃环，半数抑制浓度显示，抗肺癌活性特别强，是一个特别理想的，可作为新药用于临床抗肺癌开发研究。另外通过对6、7位结构修饰，引入杂环，值得进一步研究。
目前槲皮素及槲皮素衍生物研究表明，主要对肺癌系A549、H1975、H446、H3122、H1299、NCI-H1975和PC9/GR具有细胞毒活性。与传统抗癌药联合应用，可增强肺癌细胞对药物的敏感性，效果显著，是未来开展临床研究的热点，以期获得抗肺癌的新制剂，用于临床肺癌患者治疗。
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图 2 标题或摘要含槲皮素和癌症的文章数量
Figure 2. Number of articles with quercetin and cancer in the title or abstract
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图 3 标题或摘要含槲皮素和肺癌的文章数量
Figure 3. Number of articles with quercetin and lung cancer in the title or abstract
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